相关链接：Treating to New Targets(TNT) 相关幻灯：TNT 已有文献证实降低低密度脂蛋白 (LDL)胆固醇水平能够预防主要心血管事件和卒中的发生。在CHD病人，尤其是稳定型CHD病人的治疗中，将LDL胆固醇水平降至100mg/dl (2.6mmol/L)以下的价值尚未明确。 目前的指南建议，高危CHD病人的治疗目标是将LDL胆固醇水平控制在100 mg/dl以下。心脏保护研究(HPS)和普伐他汀或阿托伐他汀的评估与感染治疗(PROVE IT)试验公布后，权威机构建议将极高危CHD病人的LDL胆固醇水平进一步控制在70mg/dl以下。鉴于尚无权威证据证实在稳定型冠心病患者中，高剂量他汀类药物治疗（目标LDL胆固醇水平为70mg/dl以下）优于小剂量治疗（目标LDL胆固醇水平为100mg/dl以下），因此本研究即“Treating to New Targets” (TNT)研究对此进行了检验。 ■ 主要假设 ■ 研究主要假设是将LDL胆固醇水平偏高的稳定型CHD病人的LDL胆固醇降至远低于100mg/dl以下（不考虑先前是否接受过小剂量阿托伐他汀治疗）可提高临床获益。该研究采用双盲、平行对照设计。两组病人分别接受每天10mg和80mg阿托伐他汀治疗，平均LDL胆固醇治疗目标分别为100mg/dl和75mg/dl(1.9mmol/L)。 ■ 入选标准 ■ 35～75岁男性和女性，符合以下标准中的一条以上，临床确诊为CHD：有心梗史；既往或目前患有心绞痛、伴有动脉粥样硬化性CHD的客观证据；有冠脉血运重建术史。 ■ 研究设计 ■ 先前使用的降脂药物在筛选试验时均被停用，所有入选病人先经历1至8周的洗脱期。在基线状态时，所有LDL胆固醇水平在130～250mg/dl (3.4～6.5mmol/L)、甘油三酯水平不超过600 mg/dl (6.8mmol/L)的病人随机接受了为期８周的阿托伐他汀10mg/d导入 (Run-in)期开放性治疗。在导入期结束时（第０周），平均LDL胆固醇水平低于130 mg/dl (3.4mmol/L)的病人随机分为2组，分别接受每天10mg或80mg的阿托伐他汀双盲治疗。随访日期为第12周，第一年的第6、9、12个月以及随后的每６个月。（图1 研究期间平均血脂水平） ■ 疗效结果 ■ 主要疗效结果是发生主要心血管事件，定义为：因CHD死亡、非致死性非手术操作性心肌梗死、心搏骤停后复苏、致死性或非致死性卒中。次级结果包括：主要冠脉事件（定义为死于CHD、非致死非操作相关性心肌梗死、或心搏骤停后复苏）、脑血管事件、因充血性心衰住院、周围血管疾病、其它死因死亡、任何心血管事件、任何冠脉事件。（图2 初发主要心血管事件(A)、初发主要冠脉事件（B）、非致死性心肌梗死（MI）或因CHD死亡（C）、初发致死性或非致死性卒中（D）的累计发生率） ■ 统计分析 ■ 该研究最初计划纳入8600例病人，预计750人在平均5.5年的随访中发生主要冠脉事件。然而实际入组率高于预期，共有10 003例病人参加了随机分组，除2例外所有患者均接受了试验药物治疗。 2003年2月，研究指导委员会将卒中（致死性或非致死性）加入主要疗效结果。于是预期发生主要终点事件的人数增加至950 (750例冠脉事件加 200例卒中)。研究使用双侧检验 (α值为0.05)，有80%的统计学效力检测到阿托伐他汀80mg组比10mg组5年主要终点累计发生率降低17%。 该研究对全体随机分组病人采用意向治疗分析，使用KaplanMeier法，从初次给药到第一次事件发生，分析主要和次级复合终点。使用双侧检验(α值为0.05)，仅有40%的统计学效力显示阿托伐他汀80mg组总死亡风险降低了10%。 该研究使用双侧Peto边界监测法进行了2次中期疗效分析。 ■ 入选人群 ■ 共有14个国家256个中心的18 469例病人参加筛选，其中15 464人(83.7%)进入开放性洗脱期，在该期中有5461例病人被淘汰。 共有10 001例病人参加了随机分组，平均随访时间为4.9年。 两治疗组在基线状态时的情况相同，使用药物的方式相似，在研究进行期间血压控制良好。 ■ 检测结果的变化 ■ 在开放治疗期，全体入选病人的LDL胆固醇水平从平均152mg/dl (3.9 mmol /L)降至平均98 mg/dl(2.6mmol /L)，降低了35%。图1显示了随机分组后的血脂水平变化。 ■ 疗效结果 ■ 在治疗期间，阿托伐他汀80mg组和10mg组分别有434人（8.7%）和548人（10.9%）发生主要心血管事件，即前者的发生率低2.2%。与10mg组相比，80mg组主要复合疗效结果（死于CHD、非致死非操作相关性心肌梗死、心搏骤停后复苏、致死性或非致死性卒中）降低了22% (风险比0.78；95 %可信区间0.69~0.89，P<0.001) (图2)。80mg组和10mg组分别发生545项和715项主要心血管事件（初次发生或继发发生）（表1仅显示初次发生的事件）。主要终点各组分结果见表1。两治疗组主要疗效结果各组分的差异与主要复合疗效结果的差异是一致的。 与阿托伐他汀10mg组相比，80mg组主要冠脉事件（风险比0.80；95%可信区间0.69~0.92；P=0.002）、任意冠脉事件（风险比0.79；95%可信区间0.73~0.86；P<0.001）、脑血管事件（风险比0.77；95%可信区间0. 64~0.93；P=0.007）、以充血性心衰为主要诊断而住院（风险比0.74；95%可信区间0. 59~0.94；P=0.01）和任意心血管事件（风险比0.74；95%可信区间0.75~0.87；P<0.001）的发生率均有显著降低（表1）。两治疗组发生周围血管疾病的风险没有显著差异 （风险比0.97；95%可信区间0.83~1.15；P=0.76）。 两治疗组的总死亡风险无显著性差异（风险比1.01；95%可信区间0.85~ 1.19；P=0.92）。阿托伐他汀10mg组和80mg组因心血管原因死亡人数分别为155（3.1%）和126（2.5%）（风险比0.80；95%可信区间0.64~1.08；P=0.09），因非心血管原因死亡人数分别为127（2.5%）和158（3.2%）（风险比1.25；95%可信区间0.99~1.57；P=0.07）。（图3 他汀类药物二级预防研究中事件发生率和LDL胆固醇水平的关系） 两治疗组非心血管原因死亡中大半死于癌症——阿托伐他汀10mg组和80mg组分别为75人（1.5%）和85人（1.7%）（风险比1.13；95%可信区间0.83~1.55；P=0.42）。此外，10mg和80mg组除癌症外的非外伤性死亡人数分别为43(0.9%)和58 (1.2%)（风险比1.35；95%可信区间0.91~2.00；P=0.13），出血性卒中人数分别为17和16人。因出血性卒中或外伤死亡者很少，且两组间并无显著差异。 LDL胆固醇水平较低（低于70mg/dl [1.8mmol /L]）的患者与较高者相比，不良事件的发生率无显著性增加。 ■ 安全性 ■ 阿托伐他汀80mg组和10mg组分别有406人和289人发生与治疗相关的不良事件(8.1% vs. 5.8%，P<0.001)，两组因治疗相关的不良事件而终止试验的比例分别为7.2%和5.3% (P<0.001)，80mg组出现2例横纹肌溶解，10mg组出现3例，但研究者认为均与研究药物无关。 ■ 讨 论 ■ 这项试验证实，高剂量阿托伐他汀将稳定性CHD病人的LDL胆固醇水平降至远低于100mg/dl以下是有益的。 LDL胆固醇水平的降低和CHD风险的降低存在定量关系，即使在LDL胆固醇水平很低时依然存在（图3）。 对主要和次级终点的各组分进行评估后显示，80mg阿托伐他汀治疗能稳定而显著地改善大多数与CHD相关的发病率和死亡率。 （表1 主要和次级疗效结果各组分预计风险比） 该研究未能显示出两治疗组间总死亡风险的差异。 在两治疗组中，癌症是非心血管死亡的主因。尽管在大多数非心血管死因中，阿托伐他汀80mg组比10mg组死亡人数略高，但两组间任何一种原因和类型的癌症死亡无显著差异。 本试验对药物的安全性进行评价后显示，不<