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乐卡地平药代动力学特点

    高血压是心血管疾病的一个主要的危险因素，对于40~70岁的人群而言，收缩压/舒张压每升高20/10mmHg，心肌梗死、心衰、卒中或肾脏疾病的发生风险则增加一倍。钙离子拮抗剂 (CCB)是临床常用的降压药物之一，近年来的研究也证实了CCB不仅有着良好的降压作用，而且相比于传统药物治疗更加安全、更少不良反应，在特殊的高血压人群也有着一些特殊的益处。1996年3月在英国上市的新型CCB药物——乐卡地平，是由意大利Recordati公司研究的新型CCB，上市至今乐卡地平凭借临床卓越的疗效和良好耐受性而得到医患的信赖，成为CCB一族的后起之秀。

    二氢吡啶类CCB竞争性地结合于心血管平滑肌的L型钙通道，抑制钙离子的跨膜内流，而致血管平滑肌松弛，继而产生降压作用。要使这种药理活性应用于临床，需要药物：1、应特异性地针对存在于血管平滑肌细胞上的钙离子通道；2、药理作用逐渐产生，同时每天给药1次即可良好控制血压。乐卡地平日臻全面的药效学研究证实了乐卡地平完全满足这些要求。也让人们对乐卡地平抗高血压的药效基础有了深刻的了解。

作用机制

独特的侧链 
    作为一种二氢吡啶类钙拮抗剂，乐卡地平有一个二氢吡啶环的基本骨架，除此之外，乐卡地平还有一个很独特的侧链（图1 乐卡地平分子式），这个侧链有两个特别的基团，一是亲水的质子化基团，其作用是使乐卡地平能在血浆和组织间容易地交换，从而产生较短的血浆半衰期；另一个是亲脂性的锚基团，其作用是使乐卡地平能牢固地同组织壁结合，产生长效作用。
高亲脂性
    乐卡地平最为突出的药理特性就是高亲脂性，药物亲脂性的高低可以通过评估分配系数（C∶L，胆固醇/膜磷脂比）来进行评价，Herbette L.等测定了部分CCB的分配系数，结果乐卡地平具有最高的分配系数。 乐卡地平亲脂性很高，因此容易进入细胞膜的脂质双层，并且可以在细胞膜的脂质双层中贮存，这一特性在离体鼠动脉实验得以证实：乐卡地平对K＋诱导的鼠动脉收缩的抑制作用，即使经过反复洗脱，仍然可以持续存在。而且这一机制也与乐卡地平平稳地发挥抗高血压效应有关。 此外，乐卡地平作为一个亲脂性的CCB，克服了CCB药物存在的胆固醇耐受性（当细胞膜的胆固醇含量增加时，CCB进入平滑肌细胞膜的能力均会有不同程度的下降）这一缺点。Herbette L.发现在这种情况下，乐卡地平依然保持较高的细胞膜结合能力，而氨氯地平则呈显著的下降。

药物血管选择性

    血管平滑肌张力和心肌收缩力依赖于细胞外钙离子，显而易见能阻断钙离子内流的药物在产生所需要的降压作用外，还将产生并不希望出现的降低心肌收缩力的效果。因此CCB拥有显著的血管选择性，使其在良好降压作用的同时，而不会出现心脏负性肌力的保证。
血管选择性——卓然出众
    二氢吡啶类CCB正是一组对血管的选择性远远高于对心脏选择性的CCB，而乐卡地平属于第三代二氢吡啶类CCB，血管选择性更为显著。离体研究发现乐卡地平抑制血管主动脉收缩的效果分别是抑制膀胱和结肠平滑肌的177倍和8.5倍。而和其他CCB相比，乐卡地平的血管选择性亦是卓然出众。在不同物种中采用K＋刺激诱导心肌和血管组织产生收缩建立实验模型，测定CCBs心肌IC50与血管组织IC50的比值，（IC50浓度是抑制肌肉收缩50%时的浓度），心肌与血管组织IC50的比值越高，提示对血管的选择性越好。结果发现乐卡地平的心肌IC50与血管组织IC50的比值最高730（提示乐卡地平只有在高于对平滑肌产生抑制浓度730倍时才能对心肌产生抑制），远远高于拉西地平（193倍）、氨氯地平（95倍）、非洛地平（6倍）和尼群地平（3倍），由此可见不论与一/二代的CCB相比，还是与同期新药相比，乐卡地平的血管选择性都最高（图2 与对照药物相比，乐卡地平的血管选择性是最高的）。
对心脏的负性肌力作用——CCB中最弱 
    在体研究比较了乐卡地平、尼群地平、非洛地平、拉西地平和氨氯地平对电刺激诱导的兔心室条收缩力的作用，以CCB抑制大鼠心室条收缩50%所需要的浓度（IC50浓度）来评价（浓度越高对心肌收缩力的影响越小），结果（表1 乐卡地平对心肌收缩力的影响是最弱的） （表2 乐卡地平药效学特点小结）发现乐卡地平的IC50浓度是最高（vs非洛地平高857倍，vs尼群地平高667倍，vs拉西地平高29倍，vs氨氯地平高7.5倍）。证实乐卡地平对心肌收缩力的影响在几个药物中是最弱的，而其他几种药物则显示出较为明显的负性肌力作用。 从上面这些实验不难看出，乐卡地平血管选择在CCB家族中卓然出众，而且对心脏无负性肌力作用，

抗高血压作用

    乐卡地平通过膜通路达到血管平滑肌细胞膜受体结合部位的过程中，首先进入细胞膜的脂质双层，然后再渗透至疏水或亲水结合部位，最终在细胞膜的脂质双层中缓慢地释放至钙离子通道，因此乐卡地平是以平稳的起效方式发挥抗高血压效应，不会带来“降压灌注不良综合症”等相关的副作用，而这一特性在大量的在体和离体实验中也得到证实：乐卡地平降压平稳，作用持久，且这一作用与乐卡地平的亲脂性显著相关。 乐卡地平选择性地结合于心血管平滑肌的L型钙通道，抑制钙离子的跨膜内流，而致血管平滑肌松弛，从而扩张外周动脉，减少外周阻力，最终降低血压。离体实验证实乐卡地平能减少离体大鼠/兔动脉，以及人皮下动脉的收缩。

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吸收和分布 

    乐卡地平卓越的临床疗效与其理想的药代动力学特性也密不可分，乐卡地平口服能完全被肠道吸收，血浆半衰期为8~10小时，与血清蛋白结合率达98%。

代谢和清除 

    乐卡地平口服吸收后存在明显的首过效应，产生的代谢产物多不具有生物活性。乐卡地平的清除主要依赖于肝细胞色素CYP-450和CYP-3A4酶系的生物转化，因此经由该途径发挥作用的药物可能与乐卡地平产生相互作用。乐卡地<