流行病学显示，美国有1600万糖尿病患者，其中10%为1型糖尿病，其余为2型糖尿病。常用的口服降糖药物有4大类，它们是磺脲类药物、二甲双胍、噻唑烷二酮类、α糖苷酶抑制剂，这些药物可以用于体内还存留胰岛素分泌功能的患者。对于1型糖尿病患者和晚期的2型糖尿病患者，患者的胰岛素分泌绝对缺乏，需要补充外源性胰岛素才能够控制血糖。常用的胰岛素给药方式是静脉给药和皮下注射。皮下注射给药，可以引起局部疼痛，过敏反应等不适。一些患者因为心理抗拒注射用药而导致血糖长期控制不佳。近些年来，科学家试图通过其他途径，给予外源性胰岛素。其中尝试最多的给药方式是经鼻雾化吸入和口服。多年前，口服胰岛素还被认为是传奇而无法应用于临床，随着新药研发的进展，传奇正式步入了实践。

皮下注射胰岛素——“心的距离”太遥远

    临床上，2型糖尿病患者，随着病程延长，即使常用口服降糖药物逐渐加量，最后血糖水平还是会渐渐超出理想水平，需要皮下注射胰岛素才能控制血糖。 “心理上的胰岛素抵抗”是临床常常遇到的一个问题。因为从小对各种针尖注射器的恐惧，有部分患者宁可面对一颗子弹，也不愿意接受皮下胰岛素注射。一些患者错误认为，只要服用口服降糖药物，血糖控制就不会很糟糕。一些患者还坚持认为，注射胰岛素会产生很多不良的后果，比如低血糖和生活受限等。他们往往忽略一下两点：（1）正确的胰岛素治疗方案不会带来太多的不良后果。（2）服用那些毫无用处的降糖药物所导致的危害，远远大于注射胰岛素带来的危害。尽管医生反复向患者介绍胰岛素的益处，但是大部分患者还是需要通过很长一段时间犹豫后才能接受胰岛素注射治疗，这样可能加重糖尿病并发症的进展。 更重要的是，皮下注射胰岛素，常常引起局部注射部位的疼痛、过敏、红肿、瘙痒和其他不适。有时因为剂量过多导致低血糖。长期同一部位注射胰岛素，可能导致局部脂肪组织萎缩，称之为“胰岛素脂肪萎缩”。这些脂肪萎缩部位，会影响胰岛素的吸收，导致胰岛素注射剂量的增大，进一步增加发生低血糖的危险。

雾化吸入胰岛素——“雾里看花”欠分明

    近些年来，经鼻雾化吸入胰岛素的产品已经开始在临床试验中应用。美国FDA已经投票通过了多个此类产品，用于1型和2型糖尿病的治疗。微粒化的胰岛素，经过气管和支气管系统，直接透过肺泡上皮组织进入血液循环系统，发挥降糖作用。因为此类药物在临床试用时间较短，FDA要求严格监测可能引起的肺部副作用。目前还没有人能够预测，长期经鼻雾化吸入的糖尿病患者将来可能出现的肺部病变，包括血栓发生危险增加或肺间质纤维化等。在控制血糖方面，已经进行的多个临床研究并未发现雾化吸入胰岛素比注射胰岛素有更多的优势。 

口服胰岛素——突破传统，应运而生

    正是因为以上的种种理由，才使得很多医学研究者将眼光投到口服胰岛素的研制上来。理论上讲，口服胰岛素更加符合生理胰岛素的作用机制。口服的胰岛素，经过胃肠道吸收，经过门静脉进入肝脏，直接对肝脏发挥作用，将肝脏“胰岛素化”。这一点，和机体自身分泌的胰岛素首先作用到肝脏有相似之处。胰岛素对肝脏作用的增强，可能有助于消化吸收的物质的积累。 其次，口服胰岛素，能够改善患者对胰岛素的畏惧心理，让患者更加容易接受外源性胰岛素治疗。口服胰岛素的剂量更加容易限定。而且，口服胰岛素，能够更好地提高患者的依从性，有效控制血糖。长期口服药物治疗是一条最方便和最容易为患者接受的治疗途径。 早期的研究还提示，口服胰岛素可用于1型糖尿病的预防。进食胰岛素以后，可以避免机体产生的自身抗体针对本身的胰岛细胞产生作用。很多研究提示，口服胰岛素可以作为一个糖尿病的预防性用药，而不仅是用来降低血糖。

    胰岛素是由51个氨基酸组成的肽链。有α链和β链两条肽链通过两个二硫键连接而成。口服胰岛素后，药物在进入血液循环以前，已经在消化道被分解。因为口服胰岛素容易被消化道的酶类所分解，因此口服胰岛素的生物学稳定性差，吸收和代谢也不稳定。口服胰岛素在胃肠道吸收后，生物利用度不到1%，有的甚至小于0.5%，这和消化道的蛋白溶解酶有关。食物和药物在小肠被吸收入血以后，通过门静脉进入肝脏，进行“解毒”处理。大部分药物经过肝脏代谢以后，生物学活性减弱，在医学上称之为“首过效应”。这一点，虽然对大多数药物发挥治疗效应可能产生不利影响，但是对胰岛素而言，可能能够发挥更多生理作用。

研发之路，除旧布新

    口服普通胰岛素制剂，几乎全部被消化酶所分解，而不能够进入血液循环发挥作用。在小肠不同肠段，细胞形态，蛋白酶的活性都有不同程度的差异。这提示我们，是否能够设法将胰岛素送达空肠中段，然后分解入血。这样，胰岛素可能能够避免被胃液和胰腺多种消化酶所分解。在过去的30多年来，各种口服胰岛素制剂试用于临床研究，主要的策略包括： （1）同时服用抗蛋白酶物质，保护胰岛素免受蛋白酶的分解。蛋白酶抑制剂通过抑制蛋白酶的作用，促进胰岛素在胃肠道的吸收。将胰岛素和蛋白酶抑制剂共同放于微粒中，是增加胰岛素胃肠道吸收的最有效的给药模式。 （2）通过同时服用多种不同的肠道吸收促进剂，帮助增加胰岛素的吸收。胃肠道的吸收促进剂，能够通过作用于细胞间或细胞旁途径，增加物质的吸收。这类促进剂包括表面活性物质（Surfactants）、脂肪酸、胆酸盐和枸橼酸盐等。表面活性物质和脂肪酸能够通过改变细胞膜的脂质成分，改变跨膜转运途径，增加口服药物的吸收。联合应用蛋白酶抑制剂和吸收促进剂，能够显著增加胃肠道对胰岛素的吸收。 （3）修饰和改变胰岛素的氨基酸组成方式，增加胰岛素的稳定性。修饰胰岛素的化学结构，可能能够改变它对蛋白酶的稳定性，改变胰岛素的跨膜渗透性。但是，这种方法更适用于对氨基酸的修饰，而不是蛋白质，因为蛋白质的组成成分更加复杂。例如，将分子中的D型氨基酸改变成L型氨基酸，可以增加多肽对蛋白酶的稳定性。胰岛素的二酯化衍生物，能够保持药物的生物学效应，同时增加胃肠道吸收。 （4）通过生物黏附系统，增加胰岛素和小肠粘膜上皮的接触。这种生物黏附系统，能够帮助胰岛素直接附着到小肠肠壁细胞上，增加药物吸收的时间。因为药物和肠道粘膜直接紧密接触，使得高浓度的药物能够被直接吸收。而且，这种生物附着作用可以具有部位特异性（Site-specific），它可以将胰岛素带到特定的肠段进行吸附。 （5）通过缓释或控释系统，将胰岛素带到小肠，然后释放出来。“携带胰岛素微粒系统”，是指将胰岛素放置于脂质微粒或其他微小颗粒中，这些颗粒将胰岛素带到小肠。一些脂质微粒具有双重作用：它既能够防止胰岛素在上消化道被降解，同时可以增加胰岛素在小肠不同肠段的吸收。

扬长补短待时日 

    口服药物的吸收差异非常显著，确定一个药物剂量非常困难。各种防止降解和促进吸收的方法，都不能完全成功，每个方法都有其本身的缺点。例如，蛋白酶抑制剂，在体内和体外研究中，作用差异很大。吸收促进剂，作用特异性不强，长期使用可能带来药物毒性。表面物质可能导致细胞溶解，造成肠道内膜的损伤。胰岛素化学结构的修饰并不总是能够带来肠道吸收的增加。对于“携带胰岛素微粒系统”，胰岛素释放非常缓慢，难以达到降低即刻血糖的目的。近期也有研究表明，口服胰岛素对延缓和预防1型糖尿病的发生无明确疗效。尽管如此，口服胰岛素制剂，还是已经在一些临床研究显示出良好的降糖效果。 目前口服胰岛素的发展，需要技术上进一步的探索，寻求更好的稳定的能够被吸收的胰岛素成分，或者寻找一条更加有效的口服给药系统。成功的口服胰岛素途径，需要良好的蛋白酶抑制作用和促进吸收作用的双重保障。目前看来，出现一个有效、经济、快捷的口服胰岛素吸收制剂还需要一段时间。
 
新生事物如春笋

    近期，美国费城召开的糖尿病协会会议中，来自洛杉矶国家糖尿病研究中心的Andrew Lewin博士声称有一种新的口服胰岛素制剂Oralin，已经在7项临床研究中显示出很好的降糖效果。它喷入口腔两侧颊粘膜，通过口腔粘膜吸收入血，能够发挥和短效胰岛素相似的降糖作用。这种口腔喷入式胰岛素给药方式，比口服药物和鼻喷雾化胰岛素给药方式更加方便快捷。 Oralin治疗组，餐后血糖水平从211mg/dl下降到179mg/dl，对照组从203mg/dl升高到210mg/dl。来自Joserlin糖尿病中心的教授声称，这种胰岛素可能能够单独用于2型糖尿病患者的治疗。Kapitza等人试用Emisphere口服胰岛素，结果显示，血糖水平的下降，呈剂量相关性。胰岛素峰值浓度在服药后60分钟出现，能够降低50~249min的血糖。 2006年3月厄瓜多尔卫生部门已经批准一个口服胰岛素（Oral Insulin Spray，Oral-lyn），用于1型和2型糖尿病的治疗。这也是一个通过口腔粘膜吸收的胰岛素制剂。 另外，瑞士的研究员在研究另外一种口服胰岛素(APO A1 MILANO，covered in VOICE Volume 10，Number 4)。将来可能作为糖尿病患者的辅助给药途径。