血栓栓塞性疾病是严重威胁人类健康的疾病，涉及心血管、肾内、神内、外科、骨科等诸多领域，近二十年来，相关疾病诊疗技术不断提高，也推动了抗血栓防治方法和药物研发，从本期开始，《国际循环》将连续从不同的视角全面详尽地介绍新近登陆中国的抗凝新药——磺达肝癸钠。
 

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磺达肝癸钠作用机制——靶点专一，尽避前“嫌”
药代动力学——研究详实，指导明确

防治血栓 ——选择众多，依然抱“憾”

    血栓性疾病是发病率、致残率和死亡率极高的一类疾病。目前防治动脉或静脉血栓的药物主要包括维生素K拮抗剂、肝素或低分子肝素（LMWH）等。尽管这些药物已在临床普遍应用，但其疗效并未让人满意，并且存有许多缺点，特别在安全性和使用便利性方面。 肝素：经典老药，但临床应用缺陷渐现： ■ 应用时，需要密集监测凝血指标； ■ 少数患者还会出现肝素诱发的血小板减少症（HIT），一种由免疫机制介导的、少见但可致命的严重副作用。低分子肝素：低分子肝素是肝素的降解产物，其抗凝作用与肝素相似，但抗栓能力更强，并且生物利用度高、半衰期长、出血倾向较小，近年来临床应用日趋增多；然而： ■ 仍可导致HIT ■ 出血也是临床使用中必须考虑的风险之一维生素K拮抗剂：如华法林作为临床应用最广的口服抗凝药，也有许多缺点： ■ 药物间相互作用多 ■ 个体差异性大 ■ 需定期监测凝血指标等因此，临床上期待新的抗凝药物出现，而葛兰素史克公司生产的新型选择性Xa因子抑制剂——磺达肝癸钠（fondaparinux sodium，Arixtraǎ┙虾玫乜朔*6*4了上述缺点，而其疗效和安全性已得到众多临床试验的确认。

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磺达肝癸钠作用机制 ——靶点专一，尽避前“嫌” ATⅢ——磺达肝癸钠唯一的生理性靶点

    血液凝固作为一个系列酶促反应过程，包含了多种凝血因子在内的血浆成分顺序性激活；凝血因子Xa生成作为内源性和外源性凝血途径交汇点，是该过程的核心步骤，其能使血浆中无活性的凝血酶原转变为蛋白分解活性极强的凝血酶，进而引起纤维蛋白原依次裂解，最终形成稳定性交联纤维蛋白。此外，血液凝固也受抗凝系统的影响，其中抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是主要的内源性抗凝因子：ATⅢ一旦激活，能够中和Xa因子，进而强力抑制凝血酶生成。传统的抗凝药物如肝素、LMWH和维生素K拮抗剂，均选择凝血级联反应的多个位点作为作用目标，使得抗凝效果不易控制和预测；而磺达肝癸钠仅将ATⅢ作为唯一的生理性靶点，通过与ATⅢ选择性结合，使后者特异性构象发生改变，最终导致ATⅢ介导的Xa因子失活作用增强近300倍，有效抑制凝血酶形成，因此对其抗凝作用效果更易进行预测。

    磺达肝癸钠对凝血酶无直接作用，但是通过抑制凝血因子Xa可以有效抑制凝血酶生成，这种作用呈剂量依赖性线性关系。据估计每抑制1分子Xa因子可阻止50分子凝血酶产生，因此磺达肝癸钠在低剂量时也具备很高的抗凝作用。当磺达肝癸钠处于治疗浓度范围时，其与抑制凝血酶生成之间存有线性关系；与肝素作用不同，磺达肝癸钠还有一个平台期，使得其对Xa因子的高度抑制只能减少但不能完全阻断凝血酶的生成，从而避免了过度抗凝。目前研究已证实等量抗栓浓度下，磺达肝癸钠比肝素出血的几率更低。此外，磺达肝癸钠也不同于肝素，当有血小板存在时也能抑制凝血酶的生成，这可能归因于其对血小板释放的肝素中和蛋白如血小板因子4（PF4）不敏感。

抗血栓——动/静脉双“管”齐下

    许多动物实验和临床研究（如PENTATHLON 2000、PENTA2MAKS、EPHESUS、PENTHIFRA、MATISSE-DVT和MATISSE-PE等）已证实，磺达肝癸钠具备静脉血栓的抗栓能力。磺达肝癸钠不仅能够有效阻止血栓形成而且还能阻止血栓发展。这种抗栓能力与离体抑制Xa因子作用的开始和持续紧密相关。此外，磺达肝癸钠已证实能够用于动-静脉分流的抗栓治疗，此时的血栓主要由红细胞、纤维蛋白和大量血小板构成，表明磺达肝癸钠还可以治疗动脉血栓，目前部分临床试验已证实了这种作用，如OASIS-5、ASPIRE、PENTALYSE、OASIS-6等。虽然，磺达肝癸钠自身不具备任何纤溶活性，但其能够增强溶栓药溶解血块的作用，表明可用作溶栓时的辅助抗栓治疗。

安全性良好——尽避前“嫌”

    临床前试验表明，磺达肝癸钠对于出血时间和血小板凝聚无任何影响，提示其不会引发自发性的血小板聚集。Amiral J等观察了具有高选择性抗Xa因子活性的磺达肝癸钠对于49例HIT患者血浆加入PF4时的影响，结果未发现交叉反应，提示磺达肝癸钠不会增加HIT抗体（如抗-PF4/肝素抗体）与PF4的结合。Ahmad S等研究了30例磺达肝癸钠与HIT患者血清的反应情况，也未发现有交叉反应，提示磺达肝癸钠可避免产生抗PF4/肝素抗体，因此不会导致HIT。Savi P等观察了磺达肝癸钠/肝素与HIT血清（39例）和对照血清（15例）的反应，结果在HIT血清组，肝素阳性率为79.8%，磺达肝癸钠为3.3%（P< 0.001），并且磺达肝癸钠不同于肝素，不会使PAC1和抗-CD62单克隆抗体或磷脂结合蛋白V（Annexin V）与血小板结合；表明磺达肝癸钠与HIT血清之间无交叉反应，可用于有HIT病史患者的血栓防治。与体外研究相同，磺达肝癸钠的临床试验目前尚无HIT的病例报道。已有多篇磺达肝癸钠安全应用于HIT患者的病例报道，但考虑到当前临床经验仍很有限，对这类患者应用磺达肝癸钠仍应慎重。 磺达肝癸钠不同于肝素，对人成骨细胞的线粒体活性或蛋白质合成无影响，表明长期应用不会导致骨质疏松。长期应用磺达肝癸钠也不会导致血清转氨酶增高，对肝功能无明显影响，但合并严重肝功能受损的患者应用时应谨慎。此外，由于磺达肝癸钠是一种完全化学合成的戊糖，使得磺达肝癸钠相比传统由生物中获取的抗栓药物，如肝素和LMWH等更具优势：它不存在病原组织感染的潜在危险性，同时也避免了来源的缺乏。

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药代动力学——研究详实，指导明确 

    磺达肝癸钠药代动力学优于肝素，呈线形动力学特征。皮下注射后，磺达肝癸钠能够快速、完全吸收入血，绝对生物利用度约为100%。健康志愿者（n=16）单次皮下注射磺达肝癸钠2.5mg，大约给药2h(Tmax)后即可达到血浆高峰浓度(Cmax)，平均约为0.34mg/L。平均半量血浆高峰浓度(Cmax/2)出现于给药后25min。分布容积(皮下途径收集)为7~11 L（平均8.2 L）。平均血药浓度大于Cmax/2值的时间>11h。Cmax和AUC（曲线下面积）与剂量呈线性相关。每天皮下注射磺达肝癸钠2.5mg，给药第3或第4次后即可达到稳态血浆高峰浓度，平均为0.39*9*10.50mg/L。健康志愿者静脉或皮下注射给药，磺达肝癸钠主要分布于血中，只有少部分分布于血管外体液。 年龄对于磺达肝癸钠的药代动学影响极小。60*9*185岁健康老年男性、女性志愿者皮下注射单剂量磺达肝癸钠2*9*18mg，约2.5 h浓度达到Cmax，为0.28*9*10.91mg/L；尽AUC随着给药剂量而成比例增长（5.63*9*119.24mg/h·L），但分布容积（因皮下给药而校正后的）保持恒定（10~10.8L）。

    健康年轻男性志愿者(n=71）连续每日1次皮下注射磺达肝癸钠，在第3或第4天后即可达到稳态血药浓度。在稳态时，Tmax在1.5~2.3h之间，Cmax和AUC值比单剂量时高1.3倍。 磺达肝癸钠代谢主要以原型由肾脏排出。与肝素的半衰期呈剂量依赖性相比，磺达肝癸钠的半衰期约为17h，血浆清除率为5.1~7.9mL/min，肾脏清除率为4.5~7.9mL/min，均与给药剂量无关，该特点使其适宜每天一次给药。对于肾功能不全的患者，磺达肝癸钠清除时间延长。与肾功能正常的患者相比，磺达肝癸钠的总清除率在轻度肾功能损害的患者（内生肌酐清除率＞50~80mL/min）减少约25%，中度肾功能损害的患者（内生肌酐清除率30~50mL/min）减少约40%，重度肾功能损害的患者（内生肌酐清除率＜30mL/min）减少约55%，因此该药慎用于严重肾脏损害的患者。由于随着年龄的增长，肾功能均有不同程度的减退，故磺达肝癸钠在老年人体内的清除也是延长的。与年龄小于65岁的患者相比，年龄大于75岁的患者磺达肝癸钠的清除降低约25%。此外，研究表明磺达肝癸钠与阿司匹林、华法林、吡罗昔康、地高辛等药物合用时，未发现药物间相互作用。

    结语：磺达肝癸钠通过与ATⅢ特异性结合，选择性抑制Xa因子，从而发挥抗凝/抗栓作用。由于完全化学合成并且作用机制独特、药代动力学优越，相比传统的抗凝药具有较多优势。磺达肝癸钠已于2001年获得美国FDA正式批准，用于预防骨科手术后静脉血栓形成。近年在各种临床试验证据的支持下，适应症逐渐放宽，并获得了ACCP7等循证指南的推荐，相信不久的未来，磺达肝癸钠这颗抗凝新星必将在血栓性疾病中发出更加耀眼的光芒，更加广泛地应用于动脉或静脉血栓防治中。 Top