健康和生存的严峻挑战——ACS

    急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndromes，ACS）是由于动脉粥样硬化的不稳定斑块破裂，引起冠状动脉内血栓形成所致严重心肌缺血而产生的不同的进展性疾病，因其发病急，病情变化快及死亡率高，此疾病已成为人类健康和生存的威胁。 

●ACS是冠状动脉疾病发病和死亡的主要原因：中国ACS患者住院期间包括死亡在内的不良心血管事件的发生率达18.8%。
 
●中国正面临心血管疾病成为健康头号杀手的危险：2004年亚太群组协作研究组织（APCSC）大会，卫生部长高强指出：我国心脑血管病已占总死亡率的36%，每年耗资3000亿人民币，每15秒就有1人死于心脑血管病，每22秒就有1人因此致残并失去工作。 

    抗栓治疗——ACS防患于未然之策 

    在美国，1/4的ACS是 ST段持续抬高的心肌梗死（STEMI），其余3/4为非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI）和不稳定心绞痛（UA），我国的流行病学调查也大致相似。虽然STEMI、NSTEMI、UA的临床表现和治疗策略不尽相同，但都具有共同的病理改变，即破裂的冠状动脉粥样斑块表面血小板粘附、激活、释放相关因子，血小板聚集，同时激活外源性凝血机制通路，导致血栓形成，使冠状动脉部分或完全闭塞，出现心肌缺血或心肌梗死。血管造影亦证实：约90%以上的STEMI，35%~75%的UA和NSTEMI有冠状动脉内血栓形成。虽然介入治疗现已成为降低NSTEMI、STEMI死亡率和心血管事件最重要的手段，但任何介入措施都会使局部斑块破裂，内皮完整性破坏，胶原暴露，激活凝血机制使血栓再形成；其次金属支架本身也可诱发局部血栓形成；再则ACS发生时，患者冠脉局部以及全身都处在高凝、血小板活化及纤溶活性下降的状态。基于上述原因，抗栓治疗成为ACS防治的重要策略已不容置疑，事实也已证明抗栓治疗使ACS心血管突发事件的发生率得到明显下降。
 
    现有抗栓药的局限性 

    现有抗血栓药种类繁多，然而疗效和安全性仍难尽如人意，例如：“抵抗”现象——“肝素抵抗”等；出血危险：低效价比，GPⅡb/Ⅲa用于UA/NSTEMI的荟萃分析显示，其在30天时对ACS死亡或心肌梗死的下降只有9%，且价格昂贵；动脉抗血栓证据不足，直接凝血酶抑制剂比伐卢定（bivarudin）尚缺乏在STEMI和PCI中使用的循证医学证据。 因此，开发疗效更好，更安全的ACS抗栓药是目前这一领域的研究方向，而间接选择性Xa因子抑制剂磺达肝癸钠2001年上市后，首先在静脉血栓的防治中取得令人瞩目的成绩，继而在动脉血栓的防治中再续辉煌，成为心血管疾病所遴选的一种新型安全的抗栓药。 

    鱼和熊掌可兼得—磺达肝癸钠用于ACS治疗 

    不稳定性心绞痛（UA） PENUA试验是第一个观察磺达肝癸钠对ACS疗效和安全性的随机、多中心、双盲、对照试验，纳入1147名受试者。患者胸痛时间<24小时，有ST段抬高或压低，ST段压低>0.1mV，血清肌钙蛋白>0.1ng/ml。患者随机分为5组，分别予4种剂量的磺达肝癸钠每日一次皮下注射（剂量分别为2.5mg、4mg、8mg、12mg），对照组予依诺肝素1mg/kg，每日二次。主要终点为治疗后第9天和30天的死亡、心肌梗死和再发缺血事件的发生率；安全性终点为出血的发生率。结果显示：第9天的主要终点事件磺达肝癸钠和依诺肝素相当（37%对40.2%）。但接受最小剂量磺达肝癸钠组的患者其主要终点事件的发生率（30%）显著低于依诺肝素组，此效果在第30天仍然保持。两种药物出血的发生率相同。此外，磺达肝癸钠组未发现出血与剂量之间有效应关系。此研究不仅初步证明磺达肝癸钠治疗UA有效而安全，且小剂量就可发挥作用。

    PCI术中应用 （1）开放性的探索研究 纳入61名受试者，包括稳定性或不稳定性心绞痛>7天、急性心肌梗死、一支主要血管狭窄≥70%的患者。在PCI前，予磺达肝癸钠12mg皮下注射，同时服用阿司匹林500mg。主要观察终点：PCI术后第1个24小时内的突发性血管闭塞及出血的并发症。结果显示：61名受试者中，突发性血管闭塞的发生率为3.3%，此比例低于文献报道使用UFH 4.3%~8.3%的发生率，且无大出血发生。此研究样本较小，也未设对照，但已初步显示磺达肝癸钠能有效防止PCI术后血栓形成，且在后来的试验中得到证实。 （2）Aspire试验 Aspire试验为一项国际性、随机、双盲、平行对照试验，纳入350例择期和急诊PCI患者，随机分为普通肝素组（117例）和磺达肝癸钠组（设2.5mg和5.0mg两个亚组）。所有患者都予阿司匹林和氯吡格雷进行预处理，并根据有无计划性使用GPⅡb/Ⅲa再随机化分层，在开始PCI前分别予普通肝素或磺达肝癸钠。主要观察指标：术后48小时各种原因导致的死亡、心肌梗死、紧急血管再通术及出血的发生率。结果显示：磺达肝癸钠组和普通肝素组死亡、心肌梗死、紧急血管再通术总的发生率均为6.0%，有效性相当；出血的发生率分别为6.4%和7.7%，无显著差异，但使用2.5mg磺达肝癸钠组患者的出血较少，为3.4%，5.0mg 组为9.6%（P=0.06）。
 
    加拿大的Metha博士评论 

    磺达肝癸钠对于预防PCI术后血栓形成有较好的疗效，在PCI后12小时就可减少凝血酶生成，即使联合抗血小板治疗，磺达肝癸钠也同样安全，不增加出血危险，因此完全可作为普通肝素的替代药，且2.5mg即可达到理想效果。 非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI） OASIS-5试验是迄今为止该领域规模最大的国际性、随机、双盲、平行对照试验。研究于2003年4月至2005年5月30日在41个国家的576个医疗中心进行，纳入了20 078例ACS发作24小时内入院的患者，10 021例予磺达肝癸钠2.5 mg皮下注射，每日1次；10 057予依诺肝素1 mg/kg 每日2次，均使用6±2天，两组患者同时接受地方性指南推荐的常规治疗。主要观察终点：死亡、心肌梗死、难治性心绞痛及出血的发生情况。结果显示，两组在9天后死亡、心肌梗死、难治性心绞痛的发生率无显著差异。但在30天时，两组死亡率分别为2.98%和3.5%，磺达肝癸钠使死亡相对降低了17% (P=0.0219)。6个月时，两组的死亡率分别为5.8% 和 6.6%，磺达肝癸钠使死亡相对降低了11%(P=0.0373)。而大出血磺达肝癸钠组远低于依诺肝素组（215例vs404例P<0.0001)，与依诺肝素相比，磺达肝癸钠使大出血事件减少了47%(P<0.001)。
 
    McMaste大学的Salim Yusuf博士评论
 
   磺达肝癸钠对ACS在9天内预防心血管事件、死亡和缺血发作方面与依诺肝素同样有效，且能显著降低严重出血的并发症，即使与抗血小板治疗联用，也同样安全；此外还能明显降低ACS后1个月和6个月内的死亡率。根据研究结果推论，如果用磺达肝癸钠治疗100例ACS患者，相对于依诺肝素可减少10例心梗死亡，4例脑卒中死亡和25例严重出血，严重出血的减少就意味着降低了死亡风险。他认为这一研究发现使磺达肝癸钠很可能成为ACS患者抗血栓治疗的新选择。

    ST段抬高的心肌梗死（STEMI） （1）PENTALYSE试验：多中心、随机、开放性的试验，对比了STEMI患者使用磺达肝癸钠和普通肝素的风险利益比。磺达肝癸钠组（分为低、中和高剂量三个亚组），皮下注射，每日1次，均使用2~5天，对照组予5000U 普通肝素48~72小时，两组患者都同时使用阿替普酶和阿司匹林。用血管造影术检查在用药后90分钟、第5天、第7天的心肌梗死溶栓（TIMI）情况。临床有效性指标为第30天因各种原因引起的死亡、再梗塞、紧急血管再通术的发生率。安全性指标为出血的发生率。结果显示：在用药90分钟后，两组的TIMI血流相当，均达3级；但在第5~7天，磺达肝癸钠组出现再闭塞的趋势更小，两组发生颅内出血和需要输血的比例相当。研究提示磺达肝癸钠的远期疗效更好，更符合长期持续用药的需要。 （2）OASIS-6试验：一项全球大规模的随机、双盲、多中心的研究，于2003年3月至2006年1月在41个国家的447个中心进行，共纳入12 092例发病12~24小时内的STEMI患者，分别予磺达肝癸钠2.5mg/d（6036例）或安慰剂（6056例），共8天。如果有肝素适应证对照组加用24~48小时肝素，多数病人同时使用阿司匹林、氯吡格雷、溶栓治疗及PCI。观察第9天、30天、随访结束（3~6月）3个时间点的死亡率和再梗率等指标。结果：第9天、30天、随访结束3个时间点的死亡和再梗发生率磺达肝癸钠分别为：7.4%、9.7%、13.4%，安慰剂分别为8.9%、11.2%、14.8%，各观察时间点比较P值均 < 0. 01，绝对危险度下降均为1.5%，相对危险下降12%~17%，分别计算死亡率和再梗率也显示相似的结果。对于初期PCI的病人，两种治疗方式结局相似。而对于溶栓病人，磺达肝癸钠可显著降低死亡和再梗的发生(HR:0.80，P=0.03)；对于未进行任何再灌注治疗者，磺达肝癸钠的效果则更明显，（HR：0.79，P=0.003）；有肝素适应证但未作PCI的病人获益最大，9天时的再梗率减少45%，30天时的再梗率减少40%，随访结束时再梗率减少39%，死亡率减少21%，P值均< 0.05。各项出血指标及亚组分析均显示磺达肝癸钠组有降低出血危险的趋势，而且心包填塞的发生率也显著降低（28 vs.48，P=0.02）。
 
    研究者评论 

    由于STEMI在ACS中最严重，预后最差，此项研究成果意义非凡，对于STEMI患者，特别是没有直接PCI的高危患者，在阿司匹林、氯吡格雷、溶栓