人类认识冠心病已有一百多年的历史。在其多种致病危险因素（血脂异常、糖尿病、高血压和吸烟等）中，血脂异常与冠心病发病关系更为密切，血浆中的胆固醇，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）对动脉粥样硬化的发生和发展起着重要作用。 九十年代以来发表的4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、HPS、LIPS、Post-CABG、MIRACL、PROSPER 等大规模临床试验以令人信服的证据表明调脂治疗进入他汀时代，同时关于他汀类药物对冠心病的病理基础——粥样斑块是否存在作用，其作用究竟是怎样的？随着调脂研究的不断推进，答案也日渐清晰： * REGRESS研究和REVERSAL研究再次用事实回答了他汀类药物在积极调脂的基础上，对粥样斑块的形成存在延缓或阻止的作用。* 2006年美国心脏病学学会（ACC）大会上，用血管内超声评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化负荷的作用研究(A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden， ASTEROID)的公布，再次引起国际学术界和公众对他汀类药物的广泛关注——斑块得到逆转。

    这些研究结果在回答他汀对粥样斑块作用这一疑问的同时，也引发了人们对另一问题的思考，即动脉粥样硬化进程的逆转是否意味着可以降低患者临床事件的发生率？ 在本期的争鸣焦点栏目中，叶平教授和陆国平教授将从宏观而开阔的视角来探讨ASTEROID研究带来的希望和思考，以循证医学的事实为基础，探讨冠心病调脂治疗的策略。 敬请登陆《国际循环》网站www.icirculation.com，参与有关“斑块进展从延缓到逆转，调脂治疗积跬步而至千里”的论坛讨论和投票调查，与1万多名专业临床医生分享您的见解。 

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循证支持——调脂治疗的他汀时代 
针对斑块——他汀治疗的有益影响 
新型他汀——逆转斑块进展 
临床预后——期待调脂治疗新突破

    解放军总医院　叶 平 教授

    循证支持 ——调脂治疗的他汀时代 

    Framingham心脏研究证实：血浆胆固醇是冠心病发病的最重要危险因素。自20世纪60年代起，许多国家开始了一系列旨在降低总胆固醇（TC）和/或LDL-C，以期降低冠心病发生率及死亡率的临床干预试验。这些临床试验通过控制饮食和/或药物治疗，干预冠心病的危险因素，对冠心病的一级预防和二级预防进行了广泛的研究。目前临床上应用的降脂药物主要有HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀）类，贝特类和烟酸类。他汀类药物通过抑制胆固醇合成的限速酶－HMG-CoA还原酶， 抑制肝细胞内胆固醇的合成，上调肝细胞表面LDL-C受体的密度和活性，从而显著降低血LDL-C水平。尽管他汀类药物之前，应用其他降脂药物（如贝特类、胆酸螯合剂等）的临床试验显示，在一定程度上降低TC和LDL-C，可降低冠心病事件或冠心病死亡，但未能证实总死亡率下降，提示非冠心病死亡危险增加的可能性。

    九十年代以来发表的4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、HPS、LIPS、Post-CABG、MIRACL、PROSPER 等大规模临床试验以令人信服的证据表明： （1）他汀类药物不但可明显降低TC 和LDL-C，而且对于冠心病的一级和二级预防有明显的临床效益，可显著减少致死性或非死性心肌梗死、心血管死亡，对经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention，PCI)和冠状动脉旁路移植术(Coronary arterial bypass surgery， CABG)的需要及脑卒中也有明显的降低作用， 并可降低总死亡率。 （2）对于用药前基线TC/LDL-C 水平明显升高或处于平均水平的患者均有效。 （3）与PCI 或CABG 合用，可明显减少干预后的主要心血管事件或减缓动脉粥样硬化病变的进展，并减少再次PCI 或CABG 的需要。 （4 ）急性冠脉综合征早期用药安全有效。 （5）糖尿病、高龄（＞ 70 岁）、有外周动脉粥样硬化的患者或女性均可从他汀类干预中获益。 综上所述，他汀类干预在冠心病防治的各个方面获得了充分的临床证据，使调脂治疗进入了“他汀时代”。

    Top 针对斑块 ——他汀治疗的有益影响 

    基于大量的循证医学证据，2004年美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告(NCEP ATPⅢ)的补充说明提出了更积极的降脂目标，即极高危患者的LDL-C目标值<70 mg/dl可作为治疗选择。考虑到冠心病的病理基础是动脉粥样硬化， 因此进一步的问题随之而来，即他汀类药物对粥样斑块是否存在作用，其作用究竟又是什么样的? 长久以来，通过药物使动脉粥样硬化斑块逆转或消退是心血管临床医生的关注热点。近年来，已有不少研究旨在探讨他汀类药物对粥样斑块的影响， 例如普伐他汀对冠心病患者冠状动脉粥样病变消退影响的研究(The Regression Growth Evaluation Statin Study， REGRESS)，入选885例年龄为70岁以下的男性冠心病患者，血ＴＣ为4.0~8.0mmol/L(155~310mg/dl)，其中一半患者的TC<６.0mmol/L，并至少有一支主要冠脉狭窄≥50%。采用随机、双盲、安慰剂对照研究方法。治疗组450例，每日口服普伐他汀40mg，为期2年。治疗前和治疗2年进行定量冠脉造影。结果显示普伐他汀治疗组血浆ＴＣ平均下降20%（从6.1mmol/L降至4.7mmol/L）， LDL-C下降29%（从4.30mmol/L降至3.24mmol/L）， HDL-C上升10%， TG下降７%。血管造影发现治疗组平均血管直径缩小0.06mm，而安慰剂缩小0.10mm（P=0.019）。前者的平均最小狭窄直径缩小0.09mm，而后者只有0.03mm(P=0.01)。治疗组的所有心血管临床事件及其他原因所致死亡较对照组减少39%。该研究证实了普伐他汀能减缓粥样斑块的进展[1]。另一项引人注目而又非常重要的试验， 即强化降脂逆转动脉粥样硬化(Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering ， REVERSAL) 试验，其目的是评价普伐他汀(40mg/ d) 与强化降脂(阿托伐他汀80mg/d)比较可否阻止或逆转冠状动脉粥样斑块的进展。主要终点是用冠状动脉血管内超声( IVUS) 定量评估整个冠状动脉斑块总体积(total plaque volume ，TPV) 在干预前后的18个月的变化百分率。REVERSAL为随机、双盲、平行组试验， 将有冠心病病史， 需行冠状动脉造影或经皮冠脉介入干预的654 例患者随机分为阿托伐他汀组(253 例)，接受阿托伐他汀80mg/d 和普伐他汀组(249 例)，接受普伐他汀40 mg/d。分别在基线和干预18个月后两次行IVUS， 计算TPV。结果显示， 阿托伐他汀组和普伐他汀组的LDL-C 分别下降46 %和25 %(P<0.0001); 达标率（≤100 mg/dl）分别为97 %和67 %; TG分别下降20 %和7 %( P<0.0009); HDL- C 分别升高3 %和6 % (P<0.06 ); CRP 分别下降36 % 和5 %(P<0.0001)。

     与基线比， 普伐他汀组的TPV 增加2. 7 %( P=0. 001) ， 而阿托伐他汀组的TPV 减少0. 4 %( P=0.98) ，阿托伐他汀组TPV 变化与普伐他汀组有显著差别(P=0. 024) [2]。 REVERSAL 的主要贡献在于证实了阿托伐他汀80mg/d 强化降脂终止了冠状动脉斑块的进展， 而用标准剂量他汀的研究仅显示斑块的进展延缓。 这两项研究提示：他汀类治疗对冠状动脉粥样斑块的有益影响，但由于设计的局限性（如研究观察的冠状动脉长度不够、样本量太小），研究中的冠状动脉还包括已进行介入治疗的部分，可能影响到粥样斑块体积的测量，他汀类药物是否能逆转动脉粥样硬化仍为悬而未决的问题。因此，需要一个研究应用最严格的IVUS方法测量粥样硬化斑块总体积（PAV），并且需要足够的研究规模证明他汀类治疗可显著逆转斑块。

上海交通大学附属瑞金医院 陆国平 教授

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