ACEI的双系统保护作用新进展 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的过度激活在高血压及相关疾病的发生发展中起关键作用。ACEI对RAAS的作用早先认识局限于抑制ACE酶，减少一部分AngII的产生。新发现的ACE同源物ACE2可使AngII转变为Ang-（1-7）或将AngI变为无血管活性的Ang-(1-9)，而Ang-（1-7）在调节细胞因子、化学因子、粘附因子和NO的功能上拮抗AngII的作用（图1） ACEI能够抑制ACE的功能，同时促进ACE-2的活性。其效应为减少AngI变为AngII的同时，Ang-(1-7）肽生成增多，产生扩张血管及钠利尿、抗增殖、抗血栓及抗纤维化的作用。 另外，ACEI通过对ACE的抑制作用，可激活体内激肽释放酶-激肽系统（KKS）使缓激肽（BK）不能灭活，引起BK积聚。BK作用于BKB2受体，可增加NO、前列环素及EDHF（内皮超极化因子）的生成，产生扩张血管作用、降低血压，拮抗AngII的作用。即ACEI既抑制RAAS又激活KKS，这种作用于双系统所产生的多种扩血管、抗增殖、抗血栓及抗纤维化的作用具有协同效应，拮抗过于增多的AngII所产生的有害作用。 总之，ACEI的效应是使血管平滑肌细胞（VSMC）收缩、生长及移动下降，减少血小板聚集及PAI-1，减少基质合成，减少炎症及单核细胞黏附及升高t-PA，产生抗衡AngII引发的一系列有害因素的作用，从而保护靶器官，减少心、脑、肾事件及死亡。 组织ACE是ACEI治疗的重要靶点 组织ACE约占总量的90%～99%，只有1%～10%的ACE存在于循环中。目前已很清楚，组织RAAS激活后，其所产生的AngII、醛固酮等促进血管壁增殖肥厚，心肌肥厚、纤维化，肾小球内高压，占总RAAS的85%～90%之多。所以，组织ACE是ACEI治疗的重要靶点，对组织ACE抑制作用的不同会决定ACEI的临床效果。 研究证明，ACEI经口服后，吸收到血液，可抑制循环RAAS激活。而从血液到靶器官是否能够足以抑制组织RAAS的过度激活所引起损害，则与ACEI到达局部组织后的生物利用度、组织亲和力、组织中贮留能力有关，因此选用合适的ACEI及合适的剂量对于ACEI的临床疗效有重要的意义。在药物作用后期，血液中药物浓度开始减少时，药物的组织亲和力和组织清除决定了其对组织ACE的抑制作用。因此，若服用ACEI目标只是降低血压，所需ACEI剂量只需抑制循环RAAS即可，时间亦只需几周，而欲达到抑制组织中的RAAS过度激活，显然既需足够剂量又需足够时间才能达到足够抑制而起到保护靶器官，减少心、脑、肾等血管事件甚至死亡的作用。 因此，临床在众多ACEI药物选择中，ACEI与组织ACE的亲和力及组织中贮留能力是选择合适的药物、合适的剂量应考虑的关键因素。目前，ACEI类的上市药物已有一打之多，其降压机制及降压幅度大体相似。但由于分子结构、药代动力学等不同，各种ACEI对于血管、心、脑、肾等靶器官的保护效应有明显差异。血浆和组织亲和力排序结果表明（图2），不同的ACEI对组织有不同的亲和力，其中贝那普利(洛汀新)和喹那普利为高亲和力ACEI,而依那普利、福辛普利和卡托普利则亲和力较低。贝那普利其抑制心肌组织ACE高达89%，抑制肾脏组织ACE高达90%。另外，贝那普利拉的半衰期t1/2β长达22小时，这也从一个侧面说明其与组织中的ACE的亲和程度很高，使之难于清除，疗效较为持久。因此,对于不同ACEI的临床研究将可能揭示组织亲和力和药物治疗效果的关系。 选择高组织亲和力ACEI,可更好地改善临床预后 迄今为止，在现有的6大类降压药物中，ACEI与其他降压药物（利尿剂、β阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素II受体阻滞剂及α受体阻滞剂）相比，在改善内皮功能方面，ACEI居于首位。这一结果也提示了ACEI在改善患者预后方面的突出地位。 在一些大规模临床试验中对于不同ACEI的循证医学证据也不同。例如采用高亲和力ACEI（喹那普利）进行的BANFF试验（图3）就证实高组织亲和力ACEI能有效地改善内皮功能。试验结果显示，高组织亲和力ACEI可显著改善血流介导的血管扩张 （FMD） (p<0.05) ，而低组织亲和力的ACEI（依那普利）及其他药物对 FMD 无显著改善。试验提示，不同的 ACEI 对内皮功能的影响不同，高组织亲和力的 ACEI改善内皮功能优于低组织亲和力的ACEI。 除了高亲和力ACEI能更好地改善内皮功能外，循证医学研究证据也证实了高亲和力ACEI具有良好的靶器官保护作用。高亲和力ACEI（洛汀新）的两项大型研究：AIPRI研究（ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency，ACEI在进展性肾功能不全中的作用）和侯凡凡等在中国进行的贝那普利（洛汀新）治疗重度慢性肾功能不全的疗效和安全性研究（ESBARI）中表明高组织亲和力ACEI（洛汀新）不仅对于轻、中度肾功能不全有保护作用，而且对于晚期慢性肾功能不全的患者同样具有延缓疾病进展，减少疾病发展至终末期肾衰的危险,且具有超越降压的肾脏保护作用（图4 AIPRI：洛汀新降低主要终点达53%）和（图5 ESBARI：洛汀新降低主要终点达到43%）。 Lee A. Hebert在«新英格兰医学杂志»同期发表了对 ESBARI研究的评论中指出，通过ESBARI研究，证明贝那普利治疗肾衰患者安全、有效,而其他ACEI是否具有与贝那普利同样的疗效，尚不得而知,因为不同的ACEI对ACE的亲和力存在巨大差异。 对HOPE和EUROPA试验的分析表明，ACEI长期治疗可使心脑血管高危患者的心血管死亡、心肌梗死、卒中、和心搏骤停等硬终点或复合终点均较安慰剂组显著降低或改善（6）。 （图 6高组织亲和力ACEI长期治疗可显著改善患者预后）从应用ACEI的大规模临床试验如HOPE、EUROPA、PROGRESS、PREAMI、ASCOT、AIPRI及其延展试验、ESBARI等研究中清楚可见，ACEI对靶器官保护（如逆转左室肥厚及左室重塑等）所需时间约1年左右，而减少心血管事件、心血管死亡大约需2年左右(如EUROPA研究)，长期坚持治疗能进一步带来益处（图7 AIPRI延展试验：坚持洛汀新长期治疗能进一步带来益处）;所需ACEI剂量亦常为降压剂量的2倍到4倍。 高组织亲和力ACEI 能更好地改善内皮功能，从而更好地保护靶器官，改善患者的预后和生存，而这一点是所有循环系统相关疾病最需要重视的问题。在2001年由世界著名的华人心血管专家Victor Dzau领导的欧美专家发表的ACEI共识中就提出：“每种ACEI均有独特的药代动力学特性，这可能会产生不同的临床疗效，而对临床疗效起决定作用的重要特性，或许是ACEI对组织ACE亲和力的高低。” 因此，为了更好的改善患者的临床预后，医生在选择用药时应该尽早使用组织亲和力高的ACEI，从而更好地保护靶器官，减少心血管事件。 结 论 综上所述，不论是基础理论研究，还是临床循证实践，均说明ACEI类药物虽有共性，但靶器官的保护作用还是因其组织亲和力不同，存在很大差异。因此， 在临床应用ACEI药物的时候，既要考虑降压作用，又要考虑靶器官保护作用，选择合适的ACEI。同时适当的用药剂量及用药疗程也至关重要。众多的证据表明组织亲和力高的长效ACEI能使患者明显受益。因此，临床医生在使用ACEI时重视3个RD原则即 1、选择合适的ACEI（Right Drug）； 2、选择合适的剂量（Right Dosage）3、选择合适的疗程（Right Duration）。