刚刚结束的美国心脏病学院（ACC）2006年会报道了阿司匹林和氯吡格雷预防心血管事件的最新研究-阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究（Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events，CHARISMA），新英格兰医学杂志2006年4月将刊登该试验的全文。CHARISMA是在全球26个国家进行、超过15000人参加的大型临床研究，对照单纯阿司匹林或阿司匹林加氯吡格雷防治心脑血管事件的疗效。结果显示：对于心血管事件高危患者（一级预防）和心血管疾病患者（二级预防），单纯阿司匹林治疗组疗效和氯吡格雷加阿司匹林组无显著性差异，但氯吡格雷组出血并发症发生率显著高于阿司匹林组。该试验再次肯定了阿司匹林是心血管事件一级、二级预防中长期应用的最基本治疗方案。

研究概述  

阿司匹林在抗血小板领域的基石地位已经被超过20万人参与的200多个随机临床对照研究证实，是抗血小板领域的基本用药。而CURE，PCI-CURE，CREDO等试验结果显示，对于急性冠状动脉综合征及血管重建术患者，在长期使用阿司匹林的基础上，短期合并氯吡格雷能进一步降低事件发生率。这种联合用药的治疗方案到底应该持续多长时间？对于心血管疾病高危人群(一级预防高危人群)和心血管疾病患者（非急性期）长期合并应用阿司匹林和氯吡格雷是否也能比阿司匹林单一治疗带来额外益处呢？CHARISMA针对此问题进行了研究。

该试验共有15603例45岁及以上的受试者，同时具备下列纳入标准：合并多种粥样硬化危险因素；或具有明确的冠心病、脑血管病、有症状的外周动脉疾病。所有受试者被随机分为2组：阿司匹林（75－162mg/d）＋安慰剂组，氯吡格雷（75mg/d）+阿司匹林（75－162mg/d）组。主要疗效终点为心肌梗死、卒中和血管性死亡。主要安全性终点为严重出血、中度出血、致命性出血和颅内出血。

结果显示，对于心脑血管事件一级预防和二级预防，阿司匹林组和氯吡格雷组主要疗效终点无显著性差异(相对危险度 0.93，95 ％可信区间 0.83到 1.05，P = 0.22)（图1）。

安全性终点结果显示，加用氯吡格雷组的中度出血发生率显著高于阿司匹林组(相对危险度 1.62，95％可信区间 1.27到 2.10， P<0.001)（图2）。

次要疗效终点（心肌梗死、卒中、心血管死亡、因不稳定心绞痛、TIA或血管成形术住院事件数）方面，联用氯吡格雷组优于单用阿司匹林组（ 相对危险度0.92，95％可信区间 0.86 到0.995， P = 0.04 ），但是在总体事件数减少94例的情况下，中重度出血并发症增加了93例，加用氯吡格雷组并未获得净效益。  

    
进一步亚组分析显示，对于合并血管事件高危因素人群（一级预防人群），氯吡格雷组全因死亡率和心血管死亡率显著高于阿司匹林组（P＝0.04，P=0.01）。对于心血管疾病亚组（二级预防），氯吡格雷组全因死亡率略低于阿司匹林组（P＝0.046），但同时中度出血（需要输血治疗）发生率显著增高（P<0.001），加用氯吡格雷组无净获益。

 
图1心脑血管事件一级预防和二级预防方面，阿司匹林组和氯吡格雷组主要疗效终点无显著性差异(相对危险度 0.93，95 ％可信区间 0.83到 1.05，P = 0.22)。
【cumulative..－主要终点事件累积发生率（％），placebo－阿司匹林组，clopidogrel－阿司匹林加氯吡格雷组】

 
图2 安全性终点结果显示中度出血发生率氯吡格雷组显著高于阿司匹林组(相对危险度 1.62，95％可信区间 1.27到 2.10， P<0.001)。【中度出血：需要输血治疗，但尚未到达严重出血程度。严重出血：致命性出血，颅内出血或导致血流动力学障碍、需要补充容量、强心或手术治疗的出血】

研究启示

CHARISMA试验证实，对于心脑血管事件的一级预防领域，即使对于年冠心病风险高达3％的人群，在阿司匹林治疗的基础上合并应用氯吡格雷不仅未给患者带来获益，同时其中重度出血发生率显著增高，因此阿司匹林仍然是美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学会（ACC）、欧洲心脏病学会（ESC）等各国指南推荐的唯一用于心脑血管事件一级预防的抗血小板药物。

2003年，对5项一级预防荟萃分析结果显示，小剂量阿司匹林使首次心肌梗死发生率降低32％。2005年发表的女性健康研究（WHS）显示小剂量阿司匹林使健康女性首次缺血性卒中发生率下降24％，老年女性心肌梗死和卒中发生率下降34％和30％，首次证实一级预防即使对健康女性也能带来获益。2005年中国、比利时和德国联合进行的中国阿司匹林一级预防费用－效益研究结果显示，对于冠心病风险大于0.98%/年的人群，应用阿司匹林即可以节约医疗费用。对于冠心病风险大于1.5%/年的人群应用阿司匹林一级预防，每人每年可以节约92元医疗费用，如果以保守的5000万人群计算，则每年仅一级预防至少可以节约45亿元卫生经费，对于我们这样经济不发达的人口大国，尤其具有重大的社会和经济效益。

对于二级预防领域(确诊的稳定性冠心病、脑血管病和症状性外周动脉疾病)，虽然氯吡格雷加阿司匹林组的疗效略优于单纯阿司匹林组，但是作者指出二组间的差异很小（marginal significant），因此目前下结论为时尚早，同时该组安全性分析显示加用氯吡格雷的患者中重度出血显著增高，综合分析表明患者并未获得净效益。CHARISMA结果进一步证实，对于病情稳定患者心脑血管事件二级预防，长期应用小剂量阿司匹林是标准治疗方案，在阿司匹林的基础上合并氯吡格雷总体来说未给患者带来明确净获益，对于某些特定人群合并用药是否能带来额外益处还需要进一步分析。

CHARISMA还报道氯吡格雷组一例患者发生血小板减少性紫癜，以往资料显示同为ADP受体拮抗剂的噻氯匹定就有此类不良事件，虽然发生率低，但往往造成严重临床后果，这也是临床医师需要继续关注的问题之一。

总之，CHARISMA试验进一步确定了阿司匹林在心脑血管疾病防治中的基本用药地位，即阿司匹林是拥有最多的循证医学证据、最广的适应证和最佳成本效益比的抗血小板药物。正如《新英格兰医学杂志》发表的评述所言，“阿司匹林在防治心脑血管疾病的抗血小板治疗中处于基石（cornerstone）地位”。述评同时指出“联合用药治疗不仅未获得额外疗效，而且增加了出血并发症，加之考虑到氯吡格雷的费用，联合抗血小板治疗显然不适于CHARISMA的试验人群。”

国外专家评论

欧洲心脏病学会主席Freek Verheugt:  CHARISMA：试验结果进一步强化了阿司匹林在抗血小板领域的疗效地位。同时提示我们长期抗血小板治疗只需要单一的阿司匹林就足够了，联合用药应该限于急性期患者的短期使用。该试验结果也提示我们，需要加强阿司匹林的应用，以降低全球迅速增长的心血管疾病发生率。

美国佛罗里达亚特兰大大学教授Hennekens：CHARISMA试验再次证实了阿司匹林在预防心血管疾病中良好的效益风险比和效益费用比。心血管疾病已经迅速从全球第五位死亡原因上升为第一位死亡原因，CHARISMA的试验结果是受到全世界欢迎的。阿司匹林对于全球许多人群都是有益并且可以负担得起。无论是发展中国家还是发达国家，都应该象美国一样，更广泛地使用阿司匹林。