上世纪50年代至今，医学界一直致力于探寻冠状动脉疾病的诊疗决策。急性冠脉综合征（ACS）这一心血管急重症的发病机制包括了炎症反应、斑块破裂及随后的血栓形成、进行性机械梗阻和动力性梗阻，导致动脉粥样硬化患者死亡危险明显增高，一直以来都是医学界关注的焦点。基于对脂质代谢异常在心脑血管疾病发病机制中重要性的认识加深，降低胆固醇治疗已成为心血管疾病药物治疗的重要组成部分，尤其是对于ACS这类极高危患者更应积极实施强化降脂治疗策略。

2007年COURAGE研究的公布，提示全面合理的药物治疗仍是冠心病治疗的核心，使得ACS降脂治疗再次成为学术热点和关注焦点。他汀类药物的应用，不仅要求其达到强化降脂的目的，还期望它对替代终点（冠状动脉内斑块、颈动脉内膜厚度等）、临床硬终点（死亡、心肌梗死等）能有所作为。

在本期的争鸣焦点栏目中，针对ACS降脂治疗的热点——“强效降LDL-C”和“斑块逆转”，回顾ACS降脂治疗经典试验，结合心血管领域名家的精彩点评，依据国内外最新血脂指南，探讨ACS降脂治疗策略（详见14版）

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急性冠脉综合征（ACS）是多因素综合作用所致的临床结果，涵盖了从不稳定心绞痛（UA）、非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）到ST段抬高心肌梗死（STEMI）范围宽广的临床情况，发生机制包括了炎症反应、斑块破裂及随后的血栓形成、进行性机械梗阻和动力性梗阻。ACS可导致动脉粥样硬化患者死亡危险明显增高。面对ACS降脂治疗这一挑战，他汀类药物的应用，不仅要求其达到强化降脂的目的，还期望对替代终点（冠状动脉内斑块、颈动脉内膜厚度等）、临床硬终点（死亡、心肌梗死等）能有所作为。

ACS研究：阿托伐他汀屡创经典

目前临床常用的他汀类药物中，与其他他汀类药物相比，阿托伐他汀对于ACS的疗效尤为显著，例如在2001年??2005年间进行的5个主要ACS研究中，只有使用阿托伐他汀的MIRACL和PROVE IT试验显示了显著降低ACS患者的心血管事件（其余三个：FLORIDA：氟伐他汀80 mg vs.安慰剂、PACT：普伐他汀20/40 mg vs. 安慰剂、A to Z：辛伐他汀40/80 mg vs.安慰剂/辛伐他汀20 mg）。更为重要的是，仅有阿托伐他汀从基础研究、替代终点研究、临床“硬”终点研究均有涉及，且得出了一致的有益的结果，用充实的理论和丰富的实践不断创造出ACS研究经典。

临床“硬”终点研究：获益确凿

阿托伐他汀减少ACS早期再发性缺血事件—MIRACL研究：是第一个评价ACS患者应用他汀类药物减少早期再发性缺血事件研究的大规模、前瞻性、随机双盲对照性试验。结果显示：阿托伐他汀80 mg治疗16周可使LDL-C平均降至1.9 mmol/L，而且显著降低临床事件（图1）。首次证实与安慰剂相比，阿托伐他汀80mg强化治疗可显著降低ACS早期缺血性事件发生率。提示早期、快速、强效降脂治疗能减少不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死患者心肌缺血事件的复发。

研究的主要参与者，美国丹佛退伍军人医疗中心的Gregory G. Schwartz博士说，MIRACL研究还提示早期、强力他汀治疗对有或无代谢综合征的ACS患者提供类似的相对风险降低。

与标准治疗对照，循证之路再进一程——PROVE IT试验：在与安慰剂比较获得首肯后，阿托伐他汀接受了更高要求的与标准治疗（普伐他汀40 mg）进行对照的PROVE IT试验。结果显示与普伐他汀40mg相比，阿托伐他汀强化治疗可显著降低临床事件，使患者在早期和晚期均可明显获益（图2）。

PROVE IT试验研究的领导者，来自波士顿Brigham和女性医院的Christopher P．Cannon博士指出：研究结果提示强化他汀治疗的临床益处出现在LDL-C明显降低之前，说明强化他汀治疗的临床益处独立于其降脂作用之外。ACS早期和晚期给予强化他汀治疗均可使临床事件明显减少。因此，对ACS患者应该从入院开始，并连续、长期给予强化他汀类药物治疗，强化降脂治疗对冠心病二级预防有重要意义。

对比辛伐他汀标准治疗，获益依旧——IDEAL研究ACS亚组分析：IDEAL研究旨在评价阿托伐他汀强化降脂治疗与辛伐他汀标准治疗相比改善高危患者临床结局的效果。对其中999例随机分组前2个月内发生过心肌梗死的ACS患者进行亚组分析发现：阿托伐他汀强化治疗更能使ACS患者获益（图3）。IDEAL-ACS亚组分析提示：ACS患者应进行长期强化他汀治疗；强化治疗与标准治疗相比，在5年随访中可安全地更大幅度降低事件风险，且强化治疗安全性可靠。

IDEAL研究公布之始，美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组的主席Grundy指出，IDEAL研究说明高危患者应用他汀类药物强化降脂治疗或将LDL胆固醇降到70 mg/dl以下作为治疗目标有重要意义。Grundy相信强化降脂治疗将LDL胆固醇降至极低水平将逐渐成为二级预防的常规治疗方案。随后，依据IDEAL研究这一循证证据，NCEP成人治疗组修改了2004年制定的治疗建议。

改善ACS介入术后结局的有力一击—ARMYDA-ACS研究：2007年3月的ACC年会上，意大利的Dr DiSciascio宣布了阿托伐他汀的新研究ARMYDA-ACS试验：对于行PCI术的ACS患者，术前至少12小时给予大剂量阿托伐他汀（80 mg）可显著降低术后1个月内发生主要心血管并发症的危险（图4）。ARMYDA-ACS研究为多中心、前瞻性、随机、对照试验于2005年1月至2006年12月在意大利的3个医疗机构进行，纳入171例UA和NSTEMI的NSTE-ACS患者，所有患者都服用氯吡格雷600mg的负荷量，治疗组（N=86）于术前12小时随机给予阿托伐他汀80 mg，然后在PCI术前即刻再给予40mg阿托伐他汀，对照组予安慰剂（N=85）。PCI术后，所有的患者均接受40 mg/d的阿托伐他汀长期治疗。主要结局指标：30天后发生严重心脏不良事件的比例（包括死亡、心肌梗塞、进行血运重建）。对研究结果进行多因素分析发现，PCI术前予阿托伐他汀治疗，发生心血管并发症的危险降低88%（OR：0.12，95%CI:0.05??0.50，P=0.004）。ARMYDA-ACS研究最重要的发现在于：短期术前大剂量使用阿托伐他汀（80mg）可以减少行PCI的ACS患者的心肌损害并改善患者的预后终点。

Di Sciascio博士总结道：尽管他汀类药物通常用来降低胆固醇，但其降低动脉炎症、改善血管功能等作用可能使ACS患者额外获益，阿托伐他汀在降低PCI围手术期不良事件中扮演重要角色。

替代终点研究：彰显优势

众多临床试验已证实，抗动脉粥样硬化药物治疗能够有效降低冠状动脉疾病的患病率及病死率，可能与减慢了动脉粥样硬化发生相关，但对动脉粥样硬化斑块的逆转，仅有阿托伐他汀所进行的各项试验用一致的结果给出了令人信服的证据。

逆转斑块的尝试—（德国阿托伐他汀IVUS）GAIN研究：德国首先进行了阿托伐他汀逆转ACS患者斑块的GAIN研究，并于2001年在《Circulation》杂志上发表，结果平均剂量32.5 mg/d的阿托伐他汀不仅显著降低了LDL-C，而且使斑块体积缩小，与基线相比，斑块回声（意味着斑块组成的改变，提示斑块密度和纤维组织增加）显著升高42.2%（图5），这种改变代表了阿托伐他汀治疗使斑块结构更稳定，而这种改变可能减少斑块破裂的风险。

逆转亚洲人群斑块进展——日本的ESTABLISH研究： 2004年在《Circulation》杂志上发表了Okazaki S等所进行的ESTABLISH研究，这项在亚洲进行的针对ACS患者使用阿托伐他汀治疗的研究有力地支持：长期阿托伐他汀（20mg）治疗不仅能促进冠脉斑块的稳定，并能有效逆转冠脉斑块（图6）。

不难看出，因为阿托伐他汀所具有的强效降LDL-C和多向性效应，最终，用PROVE  IT 、IDEAL等一系列研究力证了阿托伐他汀强化降脂可使ACS患者临床硬终点显著地降低，而对于传统观念所认为的即使最积极的治疗也只能减慢其进展的动脉粥样硬化斑块，也在不同的研究、不同的人群获得了一致而有利的结果。

阿托伐他汀强效降脂和终点获益的背后

以质取胜，强效降LDL-C：低量高效是阿托伐他汀强化降脂，逆转斑块的突出特点，独特的分子结构与药代动力学特性是其具有多效性的基础：

化学结构中包含吡咯环共价于多芳香结构链，芳香环使循环中生成羟基化活性代谢产物（此为他汀中独有的），活性代谢产物对羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制活性与母化合物相等，因此半衰期更长（20??30h）；活性代谢产物可直接抑制血管壁及肝