哈尔滨医科大学第一临床医学院 心内科

经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention ，PCI)数量在世界范围内逐年增加，每年全世界有超过100万人进行PCI。但是，接受PCI 治疗的冠心病病人无论是在围术期还是术后长期，发生血栓的危险性均明显增高。PCI围手术期的抗凝治疗以普通肝素、低分子肝素、Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂为主。近年，随着大量新证据的出现，PCI围手术期的抗凝治疗与以往发生了很大变化，本文现对该领域做一综述。

1、普通肝素
PCI患者用氯吡格雷和GP IIb/IIIa 拮抗剂治疗所获得的益处均是在应用阿司匹林和普通肝素（unfractionated heparin，UFH）基础上得出的。尽管普通肝素的剂量和治疗反应不确定，但肝素仍是PCI治疗的重要组成部分。在冠脉成形术中，肝素剂量和抗凝效果大致相关，虽然高剂量肝素的出血并发症增多，但手术并发症亦降低。临床上根据体重调整肝素剂量的抗凝策略显著优于固定剂量的肝素治疗。在不使用GP IIb/IIIa拮抗剂的冠脉成形术中应给予充分的普通肝素治疗，使活化的凝血时间（ACT）达到250～300 s（HemoTec device）或300～350 s（Hemochron device）。与GP IIb/IIIa拮抗剂合用时普通肝素剂量应降低到50～70 IU/kg，使ACT达到200s。一项对120例发病12 h以内STEMI患者进行的研究显示，直接PCI时与血管造影后晚期使用肝素(n=64) 相比，急诊室时早期给予肝素(n=56)能显著提高梗死相关血管开通率[1]。在CADILLAC研究中，2，082 个进行直接PCI的AMI患者被随机分为支架植入组和经皮冠状动脉腔内成形术组(PTCA)，给予或不给予阿昔单抗。结果显示，AMI病人如果未用GPIIb/IIIa 抑制剂，术后常规给予肝素治疗并不能使支架植入病人获益。但是如果只进行单纯PTCA，术后给予肝素则能明显降低住院期间和术后1年的主要心血管事件[2]。2007年ESC指南建议：在急诊介入治疗时，应立即应用UFH (I-C)；在PCI过程中应继续使用(I-C)；介入治疗停止后24小时内应停用抗凝药物 (IIa-C)。 

2、低分子肝素
低分子肝素（LMWH）对循环的凝血酶和Xa因子均有效，与UFH相比具有更多的药物代谢动力学和药效学优势。LMWH制剂对凝血酶的抑制程度较UFH为小，引起aPTT延长程度较轻。大部分临床试验均不要求根据抗Xa监测来调整药物剂量。SYNERGY研究显示，早期介入治疗中依诺肝素至少和普通肝素一样有效。虽然依诺肝素并未增加输血的需要，也未增加血液动力学的不稳定性，但依诺肝素治疗组出血增加。CLARITY TIMI28研究表明，在STEMI的患者中给予溶栓和抗凝治疗，与UFH相比，LMWH使动脉闭塞或死亡／心肌梗死的主要终点降低24%；使30天的心血管死亡或心肌梗死降低32%；在随后的PCI中有效，而且并不增加TIMI 大出血、小出血或颅内出血。GRACE研究入选28，445例ACS病人，其中21，287例非STEMI和不稳定心绞痛患者接受LMWH 或UFH治疗。结果显示，在未使用GP IIb/IIIa 拮抗剂的患者中，LMWH比普通肝素更能显著降低死亡率，但是PCI手术相关的出血事件增加[3]。2007年ESC指南建议：在急诊介入治疗时，应立即使用依诺肝素(IIa-B)；在PCI过程中可继续应用(IIa-B)；在非急诊情况下，依诺肝素的有效性和安全性不如戊糖，只有在出血风险较低时才可考虑使用(IIa-B)。除依诺肝素以外的其他LMWH或UFH与戊糖的优劣尚不清楚，不推荐应用 (IIa-B)。

3、戊聚糖钠(fondaparinux sodium)
戊聚糖钠是高选择性凝血因子Xa抑制剂，半衰期长，为15-20 h。于2001 年12 月获得美国FDA 批准上市，用于矫形外科和预防深静脉血栓和肺动脉血栓。Ⅱ期临床研究Pilot study in elective PTCA、PENTUA 和PENTALYSE等研究表明，戊聚糖钠能明显减少急性心肌梗死病人冠脉再闭塞的发生，对急性冠脉综合征的疗效至少与低分子肝素等同。戊聚糖钠不与血浆蛋白、血小板或血小板第四因子相互作用，不会引起机体产生抗血小板抗体，不引起肝素诱导的血小板减少，避免Ⅱ型血小板减少症的发生，不存在病原组织感染的潜在危险性。已经证实，在预防静脉血栓形成方面戊聚糖钠优于依诺肝素。OASIS 5是一个大型随机、双盲III期临床试验，评价了在急性冠脉综合征中与依诺肝素相比，戊聚糖钠的安全性和有效性。结果显示，在减少9天时的死亡、新发心肌梗死和顽固性心肌缺血的联合终点方面戊聚糖钠并不比依诺肝素差，并且能明显降低一个月和6个月的死亡率[4]。OASIS 6是在41个国家447个医院中进行的一项随机双盲试验，研究比较了12 092例ST段抬高的心肌梗死病人，每天给予2.5 mg的戊聚糖钠8天和常规对照治疗的有效性和安全性。结果表明，对ST抬高的心肌梗死病人，尤其是在没有接受PCI的病人中，戊聚糖钠能明显降低死亡率和再梗率，同时并不增加出血和中风的发生风险，但是戊聚糖钠对进行PCI的病人无效[5]。
Otamixaban是一个选择性直接Xa因子抑制剂。一项随机、双盲、安慰剂对照研究入选947例进行PCI的病人，随机分为根据体重调整剂量的Otamixaban组或根据体重调整剂量的UFH组。结果，Otamixaban比普通肝素更能显著降低凝血酶原片段1+2(F1+2)的含量，但是二组TIMI出血的发生率无显著差别[6]。Xa因子抑制剂在PCI中的作用还有待于进一步研究证实。2007年ESC指南建议：在非紧急情况下，尚未决定是行早期介入治疗还是行保守治疗时，考虑到戊糖在有效性和安全性方面的优势，推荐使用。在PCI过程中，如果使用戊糖，术中应额外给予标准剂量的普通肝素(50-100 IU/kg bolus) (IIa-C)。

4、直接凝血酶抑制剂
直接凝血酶抑制剂不同于肝素之处在于它们能直接结合并抑制凝血酶，并能克服肝素几方面的局限性。HEROI、COASISI、BAT、HELVETICA、TIMI 9B和GUSTO2B等7项试验共入选35，000多例急性冠脉综合征或接受PCI的病人。分析表明，在急性冠脉综合征患者中与普通肝素相比，直接凝血酶抑制剂能显著降低死亡或心肌梗死的危险。在PCI试验中结果相似，但严重出血发生率增加。REPLACE-2 研究表明，在进行急诊和选择性PCI的病人Bivalirudin优于单独的普通肝素，能替代普通肝素和GP IIb/IIIa 拮抗剂，且效果相似[7，8]。ACUITY研究(Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy)入选 13，819例ACS患者，随机分为肝素(普通肝素或依诺肝素)+GPIIb/IIIa抑制剂组、比伐卢定+GPIIb/IIIa抑制剂组或单独GPIIb/IIIa抑制剂组。7789 例患者进行了PCI。结果显示，与使用肝素+GP IIb/IIIa 抑制剂相比，单用使用Bivalirudin能有效防止缺血事件，并能显著降低出血并发症；PCI中Bivalirudin 可以替代常规的抗凝药物，尤其是在病人有高出血危险时[9]；2007年ESC指南建议：在急诊PCI中推荐应用比伐卢定 (I-B)。 

总之，PCI中抗凝药物以UFH (I-C)和bivalirudin (I-B)为主，PCI中可用 bivalirudin 替代UFH和GP IIbIIIa拮抗剂 (I-B)；PCI中可使用依诺肝素(IIa-B)，但出血风险增加。目前尚无证据显示，除依诺肝素之外的其他LMWH可用于PCI；在非紧急情况下，尚未确定是行早期介入治疗，还是行保守治疗时，戊聚糖钠在有效性和安全性方面优于依诺肝素；如果在PCI过程中使用戊聚糖钠，必须另外给予 UFH (IIa-C) ；PCI术后24h内可停用抗凝药物(IIa-C）。

参考文献
1.Montalescot G， Kennelly BM， Granger CB， et al. Effects of the Early Administration of Heparin in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction Treated by Primary Angioplasty. Circ J 2007;71(6):862-867.
2. Harjai KJ， Stone GW， Grines CL，et al. Usefulness of routine unfractionated heparin infusion following primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction in patients not receiving glycoprotein IIb/IIIa inhibitors. Am J Cardiol 2007 ;99(2):202-207.
3. Brieger D， Van de Werf F， Avezum A，et al. Interactions between heparins， glycoprotein IIb/IIIa antagonists， and coronary intervention. The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Am Heart J 2007 ;153(6):960-969.
4.MICHELANGELO OASIS 5 Steering Committee. Design and rationale of the MICHELANGELO Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes (OASIS)-5 trial program evaluating fondaparinux， a synthetic factor Xa inhibitor， in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Am Heart J 2005 ;150(6):1107.
5.Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: The OASIS-6 Randomized Trial. JAMA. 2006 14
6. Chung WY， Han MJ， Cho YS， et al. Randomized， double-blind， dose-ranging study of otamixaban， a novel， parenteral， short-acting direct factor Xa inhibitor， in percutaneous coronary intervention: the SEPIA-PCI trial. Circulation 2007;115(20):2642-2651.
7. Maroo A， Lincoff AM. Bivalirudin in PCI: an overview of the REPLACE-2 trial. Semin Thromb Hemost 2004；30(3):329-336.
8. Exaire JE， Butman SM， Ebrahimi R， et al. Provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade in a randomized investigation of bivalirudin versus heparin plus planned glycoprotein IIb/IIIa inhibition during percutaneous coronary intervention: predictors and outcome in the Randomized Evaluation in Percutaneous coronary intervention Linking Angiomax to Reduced Clinical Events (REPLACE)-2 trial. Am Heart J 2006 ;152(1):157-163.
9. Stone GW， White HD， Ohman EM，et al. Bivalirudin in patients with acute coronary syn