血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）通过抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）而发挥改善血管内皮功能、保护心脑肾靶器官的作用，是干预心血管和肾病事件链的一类重要药物。目前临床上可供使用的ACEI有多种，每种ACEI具有不同的药理学特点，在实际应用中，不同的ACEI之间临床疗效是否有差别？在选用ACEI时应该考虑哪几个重要的药理学特点？这些药理学特点的临床意义何在？这些问题仍然被广大临床医生所关注。针对这些问题，我国著名心血管病专家、南京医科大学第一附属医院的黄元铸教授客观并全面地对ACEI的药理学特点及其临床意义进行了评述，为临床医师合理使用ACEI提供了非常有价值的参考。全文如下：
一、RAS是联系心血管、肾脏疾病事件链的桥梁

心血管事件链是指由高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等心血管疾病危险因素诱发的一系列继发性事件，包括血管活性因子的改变、炎症反应及血管重构等变化，临床表现为动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、心肌重构、充血性心力衰竭直至终末期心脏病。组织RAS过度激活引起的内皮功能失调和氧化应激是心血管事件链发生发展的关键性因素（图1）。而90% 血管紧张素转换酶（ACE）存在于血管、心、脑、肾等组织中，仅10%ACE存在于血液循环中。与心血管事件链相似，一系列进行性加重的事件构成了肾脏疾病事件链。高血压、糖尿病等疾病会产生以微量白蛋白尿为标志的早期肾脏损伤，继而发展为大量白蛋白尿、肾小球硬化、肾小球滤过率(GFR)降低及血浆肌酐水平升高，最后导致慢性肾病及终末期肾病1-3。

心血管事件链和肾病事件链密切相关。微量白蛋白尿是内皮功能不全、血管受损而引发的肾病和心血管疾病的标志，也是卒中、冠心病和心血管危险增加的预测指标，且高血压和糖尿病合并肾脏损害的患者多死于心血管疾病而不是肾脏疾病。

二、ACEI组织亲和力与靶器官保护作用的关系仍受关注

目前ACEI已有十几种，每种ACEI在药代动力学方面都有其各自的特点，故其临床疗效可能不尽相同。影响ACEI药效的关键因素有生物利用度、血浆半衰期、组织分布及贮留等。ACEI的生物利用度和半衰期有助于选择合适的剂量，而组织亲和力和组织贮留则是ACEI抑制组织血管紧张素转换酶（ACE）的关键因素4。

Harold L. Lazar等对猪缺血再灌注模型的研究表明，具有高组织ACE亲和力的ACEI在缺血时对内皮功能的保护作用更好，梗死面积更小5。在高血压治疗中，尽管不同ACEI在降压方面未显示出差异。但由于90%以上的ACE存在于组织（心、肾、脑、血管内皮等）中，且很多研究发现高组织亲和力的ACEI可更好地改善内皮细胞功能，这也许是近年大型临床试验多选用组织亲和力强的长效ACEI的根据。最近，著名肾病专家Hirsch在其预防终末期肾病的述评6中指出，与心血管病防治取得的成绩相比，预防终末期肾病的成效仍不显著，故应探索更有效的治疗策略，其中推荐之一就是建议选用或换用组织亲和力高的ACEI，以期进一步降低蛋白尿，从而保护肾功能。

Victor Dzau等综合分析了多项关于ACEI与组织ACE亲和力的基础和临床研究结果，并根据不同的ACEI与血浆和组织中ACE的亲和力高低进行了排序，结果发现，贝那普利（洛汀新）和喹那普利对血浆中的ACE或组织ACE的亲和力最高（图2）4，7。

三、贝那普利的药理学特点

1. 贝那普利抑制ACE快速而持久
同其他多数ACEI一样，含羧基的贝那普利是一种前体药，口服后可被快速吸收，半小时内达最高血浆浓度，快速完全水解为活性代谢产物贝那普利拉，导致血中活性代谢物的浓度在1.5h就可达峰值。贝那普利拉的终末消除半衰期为22 h，累积有效半衰期约为10~11 h。健康受试者贝那普利5~20 mg（单剂量或重复给药）口服后24 h血浆ACE活性仍有90%被抑制，72 h后仍有50%被抑制（图3）8。

2. 贝那普利具有代偿性肝、肾双通道排泄的特点
Frishman教授主编的心血管药物治疗教科书将贝那普利、福辛普利等列入肾与肝胆系统双通道排泄类药物9。Kaiser等10在52例不同程度肾功能损伤的患者中，贝那普利拉的药物代谢动力学在轻、中度肾衰竭患者中仅有轻微改变（图4）。肌酐清除率（Ccr）>30 ml/min的肾功能不全患者接受多次10 mg/d剂量，未发现贝那普利拉有蓄积，且在终末期肾病(Ccr接近0)患者中贝那普利拉仍有清除，这表明贝那普利拉存在非肾脏排泄通道。因此轻中度肾功能不全患者可安全使用；但在严重肾功能不全的患者中（Ccr<30 ml/min），贝那普利拉的清除减少可导致AUC升高，因此，起始剂量应适当减量。

Harrigan 等11的研究表明，青年和老年人口服贝那普利10 mg/d， 8天后贝那普利拉的分布和消除半衰期基本相同。因此，贝那普利和贝那普利拉的药物代谢动力学在老年、肝硬化、轻中度肾功能不全或肾病综合征中几乎无差别12，13。

四、AIPRI与ESBARI研究奠定了贝那普利（洛汀新）在治疗轻、中度与重度肾功能不全中的地位

1. AIPRI研究证实：贝那普利延缓轻、中度肾功能不全的进展
以安慰剂为对照，使用贝那普利10 mg/d治疗轻、中度肾功能不全患者的AIPRI研究为ACEI治疗慢性肾功能不全的里程碑式研究14。结果显示3年治疗后，贝那普利10 mg/d治疗组达到基线肌酐浓度倍增和需要透析的复合终点的危险性较安慰剂组降低了53%（P<0.01）（图5），其中轻度肾功能不全患者（Ccr 46~60 ml/min）降低71%，中度肾功能不全患者（Ccr 30~45 ml/min）降低46%。AIPRI研究延展研究15(由3年延长至6.6年)表明，随治疗时间延长，其肾脏保护作用亦进一步得到延续。
2. ESBARI研究证实贝那普利对于重度肾功能不全同样具有良好疗效和安全性

2006年侯凡凡等16在《新英格兰医学杂志》上发表了贝那普利治疗严重肾功能不全的研究（ESBARI研究）。共入选422例非糖尿病肾功能不全患者，其中104例血肌酐水平为1.5~3.0 mg/dl（组1）；另224例为3.1~5.0 mg/dl（组2）。组2中一半患者接受安慰剂治疗，另一半（112例）患者在8周导入期后接受贝那普利20 mg/d治疗，平均随访3、4年。结果显示，贝那普利20 mg治疗组主要终点危险性降低43%（P=0.005）（图6）。两个试验组与安慰剂组的主要不良反应发生率相似。在同期杂志上，发表了Lee A.Hebert教授对此文撰写的述评17：本研究表明贝那普利治疗可使慢性肾病进展到终末期肾病的时间从3.5年延长7年；在合理的基础治疗配合下，大多数慢性肾病患者可耐受较大剂量贝那普利治疗（8周导入期中，起始10 mg/d，后10 mg 每天2次的贝那普利治疗组仅10%患者因血清肌酐显著升高和（或）血钾增高而被剔除），并发挥明显肾脏保护作用，其他ACEI是否有相同疗效，尚不得而知，因为不同ACEI的组织亲和力存在差异。

总之，基于上述循证医学研究的结果与其他学者的经验15-19，有理由相信对慢性肾功能不全或心血管病合并肾功能不全患者使用贝那普利治疗具有良好的有效性和安全性。

五、正确理解与重视肾功能不全时ACEI剂量调整问题

在肾功能不全患者中使用ACEI，国内外公认的标准为:对Ccr 30~60 ml/min患者，贝那普利、福辛普利、赖诺普利与依那普利可使用标准剂量；对Ccr<30 ml/min者，上述ACEI起始时均应从低剂量开始使用，并根据患者反应调整剂量9。2006年Kaplan新版《临床高血压病学》（Clinical Hypertension）中亦指出，肾功能不全时所有ACEI均需调整剂量20，GFR<10 ml/min的患者，福辛普利与贝那普利剂量应分别减少25%与50%，这与我国ACEI在肾病中应用专家共识的建议一致。此外，国外研究尚显示，与白种人比较，在中国人群中，福辛普利的清除率与分布容积较低，故剂量可能要小一些9。

必须指出，在使用ACEI治疗慢性肾衰竭时，大多数医师都是从小剂量开始，根据反应逐渐增加剂量，直至最大耐受量。然而，临床上亦有因片面理解双通道排泄的ACEI治疗慢性肾衰竭不需调整剂量的推荐，起始即投以推荐的最大剂量，而诱发急性肾衰竭而需进行透析治疗的实例。需强调的是，某种ACEI双通道排泄的特点并不能直接推断出其用于具体患者的临床安全性，ACEI在慢性肾衰竭患者中使用的安全性，应以在此类患者中进行的循证医学研究为依据。此外，由于患者对药物反应存在着个体差异，对于重度肾功能不全的患者，如果仍然盲目使用常规剂量的ACEI，且又无合理基础治疗配合，则极易发生不良反应。因此，根据患者具体的病情进行个体化用药，并遵循ACEI使用原则，才是发挥ACEI最大疗效的保证18，22。

六、贝那普利的药理学特点可转化为现实的临床益处

由于目前市场上有多种ACEI，究竟如何选择？这也是临床医师经常提到的问题。迄今，在防治心血管与慢性肾病治疗领域，尚无不同ACEI头对头大规模的比较研究。由于此类研究需要病例数量巨大，研究时间足够长，且需耗费大量资金等原因，今后也不可能会有此类研究。但在临床实践中选用何种ACEI对患者更有利？多种证据提示ACEI的组织亲和力是一个值得考虑的因素。
贝那普利在我国上市较早，同时具有与组织ACE亲和力高及代偿性肝肾“双通道”排泄的两大特点，除了在心力衰竭19、高血压21，22治疗中的证据外，在慢性肾功能不全的治疗中也是具有全面研究证据的ACEI，同时有资料显示贝那普利也是我国应用最广泛的ACEI，其临床疗效与耐受性已经得到了广大医师和患者的熟悉与认可。

参考文献：
1. Victor J. Dzau， Elliott M. Antman， Henry R. Black， et al. The Cardiovascular Disease Continuum Validated: Clinical Evidence of Improved Patient Outcomes. PartⅠ:Pathophysiology and Clinical Trial Evidence (Risk Factors Through Stable Coronary Artery Disease).Circulation. 2006;114:2850-2870.
2. Victor J. Dzau， Elliott M. Antman， Henry R. Black， et al. The Card