陈家伟　南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院专家室

耶鲁大学医学院的Robert S.Sherwin医学博士是本届班丁（Banting）科学成就奖的获奖者和演讲者，报告题目是“Bringing Light to the Dark Side of Insulin:A Journey Across the Blood Brain Barrier”。胰岛素的主要缺点是低血糖，尤其对于胰岛素泵强化治疗的1型糖尿病患者，强调胰岛素治疗应更加符合生理要求。虽然胰岛素使血糖控制更为严格，但是低血糖包括无觉察的低血糖明显增加。DCCT研究表明，低血糖可发生在清醒状态，也可发生在睡眠中，不少患者未觉察到低血糖而突然发生抽搐和昏迷，而部分患者对低血糖的恐惧心理甚至超出对糖尿病慢性并发症的担忧，因而对胰岛素强化治疗不能不引起重视。未患糖尿病人体对血糖浓度下降比较敏感，当血糖浓度在80~90 mg/dl（4.4～5.0 mmol/L）时，胰岛素分泌即减少；而血糖达70 mg/dl（3.9 mmol/L）即有肾上腺素和胰升糖素分泌增加；而当血糖水平达50 mg/dl（2.8 mmol/L）时即有低血糖症状发生。糖尿病患者接受强化胰岛素治疗后，血糖浓度降至50 mg/dl（2.8 mmol/L）时才有肾上腺素分泌增加；血糖降至40 mg/dl（2.2 mmol/L）时才出现低血糖症状，这是因为强化治疗会弱化患者对低血糖的防御能力。

有报道称，睡眠中的低血糖可影响肾上腺素的分泌，其分泌率低于夜间清醒状态，脑部葡萄糖浓度则明显低于周围血糖水平，从而解释了低血糖可加重脑部缺糖（hypoglycemia begets hypoglycemia）；低血糖还可导致自主神经功能衰竭（hypoglycemia associated autonomic failure， HAAF），使升高血糖的调节功能降低，导致低血糖未被觉察，而这是非常危险的。大脑是识别低血糖的主要部位，其感受器位于下丘脑腹内侧区（ventro-medial hypothalamus， VMH）。破坏VMH，或对该部位灌注2脱氧葡萄糖和葡萄糖钳夹技术（VMH-perfusion-glucose clamp），都证明了该部位损伤可抑制肾上腺素和胰升糖素释放，导致新生儿低血糖症。低血糖可以通过下丘脑VMH部位的AMP激酶（AMPK）和ATP敏感的钾通道被调节，机制尚不清楚。AMPK活性降低，则调节防御反应的功能减弱；ATP敏感的钾通道关闭和γ氨基丁酸（GABA）增多也会如此。一些药物如磺酰脲类和二氮嗪既可影响中枢性调节，又可作用于胰岛激素分泌发挥周围调节作用。VMH具有二类葡萄糖（兴奋性和抑制性）感受性神经元。Sherwin教授指出VMH参与低血糖反调节（升血糖）的潜在机制可能与γ氨基丁酸（GABA）抑制增强、尿皮质素（urocortin）Ⅲ抑制增强和AMP激酶活性降低有关，动物实验也显示逆转上述三方面可恢复升高血糖的调节机制，可以增加肾上腺素和胰升糖素并可提高VMH部位的AICAR水平。Sherwin教授提出反复性低血糖可导致VMH部位的AMPK活性降低，从而抑制升糖的反调节机制。现知VMH为葡萄糖感受器和信号发放部位，有望成为潜在的治疗靶点。葡萄糖动态平衡受VMH和胰岛双重调节，低血糖时脑组织糖浓度在12 mg/dl即影响VMH，而脑外组织则在50 mg/dl才影响胰岛α细胞。现认为海马也是一个重要的血糖感受部位，研究发现饮食诱导肥胖大鼠的海马对局部胰岛素有抵抗作用，而海马部位（hippocampus）有胰岛素受体存在，证实胰岛素可通过血脑屏障从而导致脑部胰岛素抵抗。糖尿病、低血糖及肥胖等与神经系统疾病(Alzheimer 早发性痴呆)之间有一定联系，这是一个值得重视的新概念。