关于糖尿病神经病变的临床和实验室研究

电刺激治疗难治性糖尿病胃轻瘫的有效性和安全性

本研究拟探讨高频电刺激治疗糖尿病胃轻瘫的有效性和安全性。9例1型糖尿病患者（4例男性，5例女性，年龄46±8岁，糖尿病病程28±7年）经腹腔镜植入电刺激装置。患者的入选标准是胃排空闪烁显像证实的难治性胃轻瘫（2小时胃贮留>60%和/或4小时>10%），伴有严重的上消化道症状；血糖控制较差（HbA1c>8%）和/或血糖不稳定（反复或严重的低血糖事件）。电刺激装置植入前(M0)、植入后第3个月(M3)和第6个月(M6)时复查胃排空闪烁显像；以动态血糖监测仪（CGMS）连续监测组织间隙葡萄糖（IG）水平；检测HbA1c；并记录胃肠道症状及SF-36生活质量调查表。结果显示HbA1c显著下降（M0、M3、M6时分别为10.3%±0.9%，8.9%±0.9%，8.3%±0.9%，P=0.01）；CGMS记录显示低血糖（IG<72 mg/dl）事件持续时间有缩短趋势（M0~6 331±266 vs. 187±165 min/72h，P=0.24）；随访中无严重低血糖事件发生；表示血糖变异性的IG标准差有轻度改善（M0~6 79.8±23.4 mg/dl vs. 66.8±11.4 mg/dl）；恶心症状改善（3.4±4.4 h/d vs. 0.5±1.2h/d，P=0.04）、胃胀改善（2.2±0.7 vs. 0.5±0.8，P=0.03）；但是胃排空闪烁显像无明显改善（M02h vs. M62h：80%±16% vs. 72%±24%，M04h vs. M64h：58%±29% vs. 48%±28%）；SF-36评分也有改善趋势。研究中有1例患者因电刺激装置植入6周后引起感染而将其装置去除。研究证实了高频电刺激可显著改善难治性糖尿病胃轻瘫患者的血糖控制和上消化道症状，生活质量和低血糖事件也有改善。这些初步结果尚需12个月或更长时间来进一步验证。

脂肪蓄积与发育

皮下脂肪移植至体腔内可以诱导代谢保护效应：皮下脂肪内在特性的证据

皮下脂肪（SQ）和内脏脂肪（VIS）的过度堆积可以导致不同的代谢效应，对2型糖尿病和代谢综合征的发生影响也不相同。为了阐明这些不同之处是由脂肪组织的内在特性（细胞自主）或非内在特性（解剖位置相关）引起的，我们设计了脂肪移植试验。将取自C57Bl/6小鼠、表达绿色荧光蛋白的SQ或VIS脂肪垫移植入野生型C57Bl/6小鼠的SQ或VIS脂肪库中，移植后12周对SQ和VIS脂肪库中脂肪组织移植物进行鉴定。结果发现这些移植物具有正常的脂肪组织学特性，与采用内源性SQ和VIS脂肪垫行模拟手术的对照组小鼠相比，巨噬细胞数量、炎性分子IL-6和TNF-α的水平均无显著增加，PPAR-γ和脂肪酸合成酶mRNA水平也相似。值得注意的是，将皮下脂肪移植入小鼠的内脏对代谢有改善作用，在进食量没有改变的情况下，也可以引起体重下降、总脂肪量减少，同时血浆葡萄糖和胰岛素水平下降。同时这组小鼠的胰岛素敏感性得到改善，在高胰岛素-正常葡萄糖钳夹试验中的机体总葡萄糖摄取量增加，内源性SQ脂肪组织的葡萄糖摄取量增加，并增强了胰岛素抑制肝糖产生的作用。这些代谢效应在VIS脂肪移植入VIS腔组的小鼠中没有观察到，在SQ脂肪移植入SQ脂肪库小鼠中这种效应更弱一些。这些结果显示脂肪组织的内在差别可能可以解释不同形式的肥胖引起不同的代谢风险，至少部分原因是SQ脂肪的有益作用。这些有益作用可能归功于SQ脂肪的某些特性，即SQ脂肪可以通过其对局部和/或全身其他组织的效应介导对机体整体代谢的改善作用。

糖尿病视网膜病变的新治疗靶向

尿激酶及其受体

血－视网膜屏障功能主要受内皮细胞结合蛋白的调节，这些蛋白的表面连接受一系列细胞因子和生长因子的修饰从而调节特殊的细胞反应。然而，糖尿病时这些连接状态改变的潜在机制尚不十分清楚。本研究拟了解细胞外蛋白酶对内皮屏障功能的修饰作用，其中主要是尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂（uPA）及其受体（uPAR）以及基质金属蛋白酶（MMPs）。链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠成模2周后，测定视网膜脉管系统中uPA、uPAR、MMP2 和MMP9的mRNA水平。为观察uPA/uPAR对视网膜血管通透性的直接影响，从尿激酶的非受体结合区域中获取一段肽链?，阻止uPA 与uPAR的相互作用。糖尿病大鼠在造模成功后每天腹腔注射100 mg/kg的?，共持续2周，并以evans蓝染的方法测定视网膜血管通透性。为了阐明?如何影响细胞间连接，作者用AGE-BSA处理牛的视网膜微血管内皮细胞，AGE-BSA是一种已知的血管通透性诱导剂（ ?缺乏或存在时均可发挥作用）。之后，分别通过免疫组化和酶谱法检测VE-钙黏蛋白的表面表达和MMPs的诱导作用，并用改良后的Boyden chambe法检测单层细胞FTIC-dextra的通透性。可以观察到糖尿病成模两周后视网膜血管的uPA、 uPAR、MMP2和MMP9 的mRNA水平表达增加； ?处理的糖尿病大鼠与非处理组大鼠相比，视网膜血管的通透性显著下降；此外发现AGE-BSA治疗可以增加单层细胞的通透性，减少细胞表面VE-钙黏蛋白的表达，减少细胞与细胞间的连接，显著上调MMP-2 和MMP-9的表达，而给予?可以逆转上述效应。本研究证实尿激酶和尿激酶受体系统对糖尿病视网膜血管通透性起决定作用，蛋白酶抑制剂有望用于糖尿病视网膜病变的早期治疗干预。

 儿童糖尿病 

唾液胰岛素：筛查儿童胰岛素抵抗的新方法

多种激素可以从唾液中检测到，且其在唾液中的浓度与血液中的浓度具有很好的相关性。通常这些激素都是一些低分子量的类固醇或肽类激素，可以通过超滤或被动扩散测出其在唾液中的浓度。在代替血液或尿液用作诊断或监测某种病理状态方面，唾液具有很多的优点，比如容易获取、收集方法无创且费用低廉。本研究的目的是验证唾液胰岛素测定法应用于儿童的临床有效性，并确定利用其诊断儿童胰岛素抵抗的切点值。此研究共收集130例男童和147例女童（均为在校学生，6~14岁）早晨8:00的空腹血液标本和唾液标本，唾液和血液胰岛素测定均采用化学发光法，唾液胰岛素测定的灵敏度为0.12 mIU/ml，血清葡萄糖测定采用葡萄糖氧化酶法。采用线性回归分析血液和唾液胰岛素水平之间的关系，采用ROC曲线法确定高危组（HOMA指数上四分之三位数）的最佳唾液胰岛素水平阈值。单变量分析结果显示血液胰岛素水平和唾液胰岛素水平之间具有良好的相关性，相关系数r= 0.92 (P<0.0001)。在参与研究的277名儿童中，有18例（BMI = 21.1±3.88 Kg/m2）血液胰岛素水平超出正常值范围（15 mIU/ml）、HOMA指数超过参考值范围（2.6）。ROC曲线分析法显示唾液胰岛素水平诊断胰岛素抵抗的最佳切点为1.1 mIU/ml（敏感性95%，特异性85%）。本研究提示在儿童中，唾液胰岛素水平与血液胰岛素水平具有可比性，唾液胰岛素水平可以作为筛选胰岛素抵抗的有效指标。