7 血脂异常的治疗

7.3.1.4．他汀类药物疗效与安全性总评价

他汀治疗在降低高危患者的主要冠状动脉事件、冠状动脉手术和卒中的发生率方面所起的作用十分肯定。目前，这些作用尚未得到充分的发挥，许多高危险的患者未接受这些药物的治疗。因此，应该积极在临床上推广使用他汀类药物。他汀类药物随剂量增大，降脂作用增大，但另一方面不良反应也会增多。因此，不宜为片面追求提高疗效而过度增大剂量。为了安全应用他汀类药物，上述的参考意见可能有帮助。我国已有个别因他汀类药物不良反应而造成死亡的事件。这说明在积极推广应用他汀类药物的同时，需要按规定进行严格监测，谨慎使用以达到安全。作为东方人，可能治疗用合适剂量甚至药代学与西方人有所不同，今后要继续探索不同他汀类药物在我国人群中最合适的治疗剂量，包括疗效和安全性。

7.3.1.5．他汀类药物临床应用的具体建议

根据患者的心血管疾病和等危症、心血管危险因素、血脂水平决定是否需要用降脂治疗，如需用药，先判定治疗的目标值。根据患者血中LDL-C或TC的水平与目标值间的差距，考虑是否单用一种他汀类药物的标准剂量可以达到治疗要求，如可能，按不同他汀类药物的特点（作用强度、安全性和药物相互作用）及患者患者的具体条件选择合适的他汀类药物。如血LDL-C或TC水平甚高，估计单用一种他汀的标准剂量不足以达到治疗要求，可以选择他汀与其他降脂药合并治疗。如用他汀后发生明显的不良反应，例如肌痛，CK或ALT、AST超越安全限度，则停用他汀，改用其他降脂药。

7.3.2 贝特类

亦称苯氧芳酸类药物，此类药物通过激活过氧化物酶增生体活化受体α（PPARα），刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apo AI和apo A II基因的表达，以及抑制apo C III基因的表达，增强LPL的脂解活性，有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG和提高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变。

临床上可供选择的贝特类药物有：非诺贝特（片剂0.1 g，3次/天；微粒化胶囊0.2 g， 1次/天）; 苯扎贝特0.2 g， 3次/天；吉非贝齐0.6 g，2次/天。贝特类药物平均可使TC降低6%～15%， LDL-C降低5%～20%，甘油三酯降低20%～50%， HDL-C升高10%～20%。其适应证为高甘油三酯血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低高密的脂蛋白胆固醇血症。

临床试验包括赫尔辛基心脏研究 （HHS）、美国退伍军人管理局HDL-C干预试验（VA-HIT）、苯扎贝特心肌梗死预防研究(BIP)、DAIS和糖尿病患者干预预防事件试验(FIELD)等证实，贝特类药物可能延缓冠状动脉粥样硬化的进展，减少主要冠脉事件。HHS证实，吉非贝齐降低TG 43%，也降低冠心病事件发生率。VA-HIT以低HDL-C水平为主要的血脂异常的冠心病患者为研究对象，其目的是观察应用药物升高HDL-C和降低TG能是否减少冠心病事件的发生率。结果表明，吉非贝齐治疗5年后TG降低31%，HDL-C升高6%，LDL-C无明显变化；非致死性心肌梗死或冠心病死亡（一级终点）发生的相对危险率下降22%；同时发生卒中的危险性下降；但死亡的危险性下降未达到显著性意义；无自杀、癌症死亡的危险性增加。BIP对有心肌梗死或心绞痛史者，苯扎贝特治疗6.2年，与安慰剂组比较，致死性和非致死性心肌梗死/猝死（一级终点）相对危险性降低9%（P>0.05）;亚组分析表明，基线TG>2.26 mmol/L(200 mg/dl)者，苯扎贝特治疗组一级终点的相对危险性降低40%(P<0.05)。FIELD在低危糖尿病患者用非诺贝特治疗5年，比安慰剂比较，非致死心梗和总心血管事件显著减少，但死亡率减低未达到统计学意义。

此类药物的常见不良反应为消化不良、胆石症等，也可引起肝脏血清酶升高和肌病。绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病。吉非罗齐虽有明显的调脂疗效，但安全性不如其他贝特类药物。由于贝特类单用或与他汀类药物合用时也可发生肌病，应用贝特类药时也须监测肝酶与肌酶，以策安全。

7.3.3 烟酸

烟酸属B簇维生素， 当用量超过作为维生素作用的剂量时， 可有明显的降脂作用。烟酸的降脂作用机制尚不十分明确， 可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。已知烟酸增加apo AI和apo AII的合成。

烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型。速释剂不良反应明显，一般难以耐受，现多已不用。缓释型烟酸片不良反应明显减轻，较易耐受。轻中度糖尿病患者坚持服用，也未见明显不利作用。烟酸缓释片常用量为1~2 g， 1次/天。一般临床上建议，开始用量为0.375~0.5 g， 睡前服用; 4周后增量至1 g/d， 逐渐增至最大剂量2 g/d。烟酸可使TC降低5%~20%，LDL-C降低5%~25%，TG降低20%~50%，HDL-C升高15%~35%。适用于高甘油三酯血症，低高密度脂蛋白胆固醇血症或以TG升高为主的混合型高脂血症。

临床试验包括冠心病药物治疗方案（CDP）、降低胆固醇和动脉硬化研究（CLAS-I）、家族性粥样硬化治疗研究（FATS）、高密度脂蛋白粥样硬化治疗研究（HATS）和降胆固醇对动脉生物学影响的调查（ARBITER2）等证实，烟酸能降低主要冠脉事件，并可能减少总死亡率。CDP的入选患者经过6年治疗，单用烟酸治疗与安慰剂组相比，可降低非致死性心梗的危险达27%；随访15年，烟酸组与安慰剂组相比，总死亡率降低11%。冠脉血管造影研究显示，烟酸能延缓冠脉粥样斑块的进展。在CLAS1中，两年的烟酸/考来替泊联合治疗明显减缓其进程，并促使冠脉斑块消退，治疗组斑块消退16.2%，而对照组为2.4%。继续治疗两年（CLAS II）试验也证实这些益处，治疗组只有14%而对照组有40%发生新的冠脉斑块；已存在冠脉斑块的患者治疗组斑块消退者有18%，而对照组只有6%。在FATS中，对照组中46%受试者冠脉病变有进展，11%有斑块消退，而烟酸/考来替泊联合治疗组25%有进展，39%有斑块消退。在HATS中，治疗3年后，安慰剂组平均冠脉狭窄进展3.9%，而烟酸加辛伐他汀治疗组消退0.4%，临床事件相对减少60%。一项使用高分辨率核磁共振的研究显示，与对照组相比，烟酸治疗组的颈动脉斑块脂质核心区域变小，脂质成分减少。在ARBITER2中，对伴有低HDL-C水平的冠心病患者，在已常规使用他汀的基础上，加用缓释烟酸治疗，检测颈动脉内中膜厚度（CIMT）变化来评估粥样硬化进程。加用中量烟酸（1 g/d）治疗12月后，HDL-C水平提高了21%（39～47 mg/dl），对照者的平均CIMT增长明显（0.044±0.100 mm），而联合治疗组CIMT无改变（0.014±0.104 mm）。结果表明，联合烟酸治疗减缓了颈动脉内中膜厚度即动脉粥样硬化发展进程。

烟酸的常见不良反应有颜面潮红、高血糖、高尿酸（或痛风）和上消化道不适等。这类药物的绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风；相对禁忌证为溃疡病、肝毒性和高尿酸血症。缓释型制剂的不良反应轻，易耐受。   

7.3.4 胆酸螯合剂   

主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道内能与胆酸呈不可逆结合， 因而阻碍胆酸的肠肝循环， 促进胆酸随大便排出体外， 阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL受体，加速血液中LDL清除，结果使血清LDL-C水平降低。

常用的胆酸螯合剂有考来烯胺（每日4~16 g，分3次服用），考来替泊（每日5~20 g，分3次服用）。胆酸螯合剂可使TC降低15%~20%， LDL-C降低15%~30%；HDL-C升高3%~5%；对TG无降低作用甚或稍有升高。临床试验证实这类药物能降低主要冠脉事件和冠心病死亡。

胆酸螯合剂常见不良反应有胃肠不适、便秘、影响某些药物的吸收。此类药物的绝对禁忌证为异常β脂蛋白血症和TG＞4.52 mmol/L(400 mg/dl)；相对禁忌证为TG＞2.26 mmol(200 mg/dl)。

7.3.5 胆固醇吸收抑制剂

胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)口服后被迅速吸收，且广泛的结合成依折麦布-葡萄糖苷酸，作用于小肠细胞的刷状缘，有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收。由于减少胆固醇向肝脏的释放，促进肝脏LDL受体的合成，又加速LDL的代谢。

常用剂量为10 mg/d，使LDL-C约降低18%，与他汀类药物合用对LDL-C、 HDL-C和TG 的作用进一步增强，未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用，安全性和耐受性良好。最常见的不良反应为头痛和恶心，肌酸激酶（CK）和ALT、AST升高超过3×ULN以上的情况仅见于极少数患者。考来烯胺可使此药的曲线下面积增大55%，故两者不宜同时服用，必须合用时须在服用考来烯胺前2小时或后4小时服此药。环孢素可增高此药的血药浓度。

7.3.6  其他调脂药

7.3.6.1  普罗布考

此药通过掺入到脂蛋白颗粒中影响脂蛋白代谢，而产生调脂作用。可使血浆TC降低20%～25%， LDL-C降低5%～15%， 而HDL-C也明显降低(可达25%)。主要适应于高胆固醇血症尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。该药虽使HDL-C降低， 但可使黄色瘤减轻或消退，动脉粥样硬化病变减轻，其确切作用机制未明。有些研究认为普罗布考虽然降低了HDL-C水平，但它改变了HDL的结构和代谢功能，提高了HDL运载胆固醇到肝脏进行代谢的能力，因此更有利于HDL发挥抗动脉粥样硬化的作用。普罗布考尚有抗氧化作用。常见的副作用包括恶心、腹泻、消化不良等; 亦可引起嗜酸细胞增多， 血浆尿酸浓度增高; 最严重的副作用是引起QT 间期延长，但极为少见，因此有室性心律失常或QT间期延长者禁用。常用剂量为0.5 g， 2次/天。

7.3.6.2  n-3 脂肪<