急性冠状动脉综合征（ACS）患者的早期干预策略包括冠状动脉造影以及随之而决定的三种选择：经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉旁路移植（CABG）及药物治疗，大量的循证医学证据已经表明这些措施能明显降低患者的病死率及心肌梗死的发生率。糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制剂的应用能明显降低ACS患者围手术期缺血性事件的发生率，这已经是毋庸置疑的事实。因此，目前的美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学学会（ACC）以及欧洲心脏病学学会（ESC）都以I类证据推荐在ACS介入治疗中应用GP IIb/IIIa抑制剂。但是，GP IIb/IIIa抑制剂的应用势必会增加出血的风险，其应用所带来的缺血性事件风险降低的获益能否抵消出血的风险而最终使患者受益目前还无定论。GP IIb/IIIa抑制剂应用的时机目前有两种：血管造影前就给予GP IIb/IIIa抑制剂的常规上游治疗或者选择性用于进行PCI患者的延期治疗。由于没有足够的证据，目前的指南没有对哪种治疗时机的疗效更佳给予定论。最近完成的ACUITY（急性造影和紧急介入治疗分类策略）时限试验是一项大规模的随机对照临床试验，试图对GP IIb/IIIa抑制剂应用中这两个引起广泛争议和困惑的临床问题进行解答。

ACUITY时限试验结果

ACUITY时限试验研究了实施早期介入治疗策略的中危和高危ACS患者应用GP IIb/IIIa抑制剂的最佳时机。来自哥伦比亚大学的主要研究者Dr. Gregg Stone及其合作者在2007年2月14日的《Journal of the American Medical Association》（JAMA）上发表了这项研究结果。他们随机分配9207例中高危ACS患者接受常规的上游（n=4605）或延期的选择性（n=4602）GP IIb/IIIa抑制剂治疗，这些患者来自17个国家的450个医学中心。

该研究结果显示，与延期治疗组相比，上游治疗组GP IIb/IIIa抑制剂的应用率较高（98.3% vs. 55.7%），用药时间较长（18.3小时vs. 13.1小时）。两组受试者从入院到随机的中位时间大约为6小时，在上游组从随机到开始GP IIb/IIIa抑制剂治疗的时间为0.6小时，延期组为4.5小时；而早期GP IIb/IIIa抑制剂治疗组从随机到PCI的时间为4.7小时，延期GP IIb/IIIa抑制剂治疗组为5.1小时。然而，这些不同未转化为临床结局的差异。延期使用GP IIb/IIIa抑制剂增加了缺血性事件的风险，主要为非预期的血运重建，但是并未达到非劣效性检验的标准。但是，延期GP IIb/IIIa抑制剂治疗的方法明显减少了大出血的风险。而该研究的主要终点是30天时死亡、心肌梗死或非预期血运重建的复合终点，延期GP IIb/IIIa抑制剂治疗组患者主要终点的发生率是7.9%，上游治疗组患者主要终点的发生率是7.1%，两组之间的净临床结局无统计学差异（见表1、2）。

试验结果不具有典型性？

ACUITY时限试验结果表明，对于中高危ACS患者，延迟GP IIb/IIIa抑制剂的使用时间，直至他们已经进入导管室并且将行PCI时，可能会增加缺血性事件的风险，但能降低大出血的风险。一些没有参加研究的专家指出，这个结果仅适用于与ACUITY时限试验受试者相似的情况，即从开始治疗到PCI的中位时间，约4~5小时。



杜克临床研究所的Dr. Robert Harrington认为，“他们实际上并没有对这个问题进行验证。研究中所选择的病例类型以及受试者随机后可非常迅速转至导管室的方法决定了他们没有足够的时间来对上游使用还是延期使用的问题进行验证”。

在与该研究同期发表的社评中，Dr.Robert Harrington与同样来自杜克临床研究所的Dr. Kenneth W. Mahaffey认为，ACUITY时限试验“并不能从根本上改变GP IIb/IIIa抑制剂在临床中的应用方法”。因为在“真实世界”中治疗延迟的时间常常远比ACUITY时限试验中报道的要长。例如，在ACS患者的CRUSADE注册研究中，从入院到PCI所需要的中位时间在工作日为23.4小时，在周末为46.3小时，明显超过ACUITY延期试验中大约5小时的时间窗。他们认为，“这一点是非常重要的，而且这个不曾预料到的局限性很可能会影响研究结果在ACUITY以外临床实践中的应用”。

就连主要研究者Dr. Gregg Stone也承认：“延期GP IIb/IIIa抑制剂治疗所减少的出血并发症（仅选择性的用于PCI患者）是否足以弥补未在上游给所有患者都使用GP IIb/IIIa抑制剂（血管造影前）所增加的缺血性不良事件的风险还有待于进一步确认”。

因此，Harrington认为，ACUITY时限试验结果事实上仅适用于那些从开始治疗到冠状动脉造影的平均延迟时间为4~5小时的临床中心。“即使在那么短的时间内，但结果至少已经提示上游治疗组缺血性事件的发生率低于延期组，而上游组则增加了出血风险。我认为ACUITY时限试验实际上设立了一个假说，有待于以后的大型试验来进一步证实，而事实上我们已经在开始做了，那就是EARLY-ACS试验”。

GP IIb/IIIa抑制剂——可以被替代？

ACUITY时限试验是ACUITY研究的一个分支，对于ACUITY研究中使用的另一种抗凝药比伐卢定，Dr. Gregg Stone在ACC 2006科学年会上首先报道ACUITY时限试验的研究结果时认为，如果使用了抗凝药物比伐卢定的话，根本就不需要GP IIb/IIIa抑制剂。“从所有的试验结果来看，在ACS早期介入治疗策略中我推荐比伐卢定单药治疗，根本不需要GP IIb/IIIa抑制剂，除非是救急使用。但仍有一些心脏介入学家喜欢常规使用GP IIb/IIIa抑制剂，在那种情况下，ACUITY时限试验会支持仅在导管室开始使用这些药物，而且只用于那些接受PCI的患者”。

Dr. Gregg Stone的言论可能有点偏激，因此也受到很多质疑。或许Dr. Robert Harrington的言论比较中肯。他认为问题不在于哪种药物更有效，而是在某一特定条件下哪种药物更适合。“在急性冠状动脉事件中，所有的抗凝药物包括普通肝素、依诺肝素、磺达肝癸钠和比伐卢定都有相应的支持数据。所有的药物都有一系列的临床试验支持，但是这些试验之间是有差别的，包括我们试验中所采用的方法：早期介入治疗或者延期介入治疗或者两者都应用。我的感觉是在不同的层次上它们都有作用，都有相应的益处与风险，而所选择的可能在很大程度上取决于医生在临床中应用的习惯。减少发生医疗错误的风险可能是医疗系统中非常重要的一个方面，因此可以选择一种或者两种最适合临床实际的策略”。

Harrington认为，对于那些通常使用一天或者两天抗凝治疗的中心来说，只有接受插管治疗的患者才有一定的风险，因此依诺肝素或者磺达肝癸钠是比较“理想”的选择。同样，比伐卢定是那些患者可以直接从急诊室推往导管室的治疗中心的一个“非常合理的选择”。

所有的人都在互相攻击对方，认为“我的药比你的药好”，那是市场的本性。但是临床医生需要学会谨慎，应该说“这些药物中大部分都有用，让我看看哪种药更适合于当地的医疗条件，从而保证从急诊室到手术室的人员都能步调一致”。

结论

关于对ACS患者的最佳治疗，还有很多方面需要了解，ACUITY 时限试验在这方面进行了非常积极有意义的研究，为以后的研究者寻找临床实践中关键性问题的答案提供了有价值的信息。虽然研究的结论及其应用目前还存在很多争议，但是随着更多大规模循证医学研究如EARLY-ACS试验的进行，最后肯定能给出一个最终的答案，从而完善ACS患者的治疗，延长患者的生存期及提高患者的生活质量。