专　家：James A. de lemos， MD， FACC
采访者：Albert E. Raizner， MD， FACC

>>>摘要

在急性冠脉综合征（ACS）中有许多潜在的生物标记靶点，包括炎症、血栓、内皮激活、缺血、斑块破裂、坏死、心律失常和神经内分泌系统激活的标记（图1）。随着基因组学和蛋白质组学的迅速发展，这些生物标记中有很多已经被识别。目前的问题是：这些生物标记对我们理解心血管病有什么作用？它们在这个治疗谜题里扮演着什么样的角色？

早在1989年，“生物标记”就被引入医学主题词表。之后，国立卫生研究院的一个工作组确定了它的标准定义，即“可以作为正常生物学过程、病理学过程或对治疗干预的药理学反应的指示物而被客观测量和评价的特征”。

心脏肌钙蛋白（cTn）最早被确立为诊断性生物标记之一，后来它证实还能够提供有力的预后信息。cTn-T和I对心肌损伤具有很高的敏感性和特异性。出现症状后2～4小时内cTn开始升高（图2），可以持续5～10天或更长。升高的cTn可以用以识别有高风险的ACS患者，协助指导后继治疗，对中、低风险患者的筛选也有帮助。

CK-MB: 肌酸激酶同工酶-MB；cTnI: 心肌钙蛋白I；cTnT: 心肌钙蛋白T；E-Sel: e-选择蛋白；GPx: 谷胱甘肽过氧化物酶；H-FABP: 心肌型脂肪酸结合蛋白；hs-CRP: 超敏C反应蛋白；IL-6: 白介素-6；IL-18: 白介素-18；IMA: 缺血修正白蛋白；MCP-1: 单核细胞化学趋化蛋白-1；MMPs: 基质金属蛋白酶；MPO: 髓过氧化物酶；Myo: 肌红蛋白；NT-proBNP: N端前脑型利钠肽；OxLDL: 氧化低密度脂蛋白；PAI-1: 纤溶酶原激活抑制物；PAPP-A: 妊娠相关血浆蛋白－A；PIGF: 胎盘生长因子；SAA: 血清淀粉体A；sCD40L: 可溶性CD40配体；sICAM-1: 可溶性细胞内粘附分子-1；sVAM-1: 可溶性血管粘附分子-1；TF: 组织因子；TNF-a: 组织坏死因子a；t-PA: 组织型纤溶酶原激活物；μFFA: 不饱和游离脂肪酸；vWF: 血管假性血友病因子

AMI: 急性心肌梗死；CK-MB: 肌酸激酶同工酶-MB。

参考文献：Jaffe AS， Babulin L， Apple FS. Biomarkers in acute cardiac disease: the present and the future. J AM Coll Cardiol， 2006; 48:1-11.

根据Jaffe等研究，如果临床医生使用精密且高度敏感的测量方法，并选择推荐的99百分位参考截断值，那么cTn“对于可能患有心肌缺血性疾病的患者，可以提供所有评价病情所需要的信息”。 如果这种方法能有效的使用，则相比之下Myo.ck-MB等旧生物标记的意义就很逊色了。尽管如此，值得注意的是cTn的升高与很多急性或慢性心血管疾病都有关系，患者是否发生了急性缺血需要临床医生鉴别判定。对可疑ACS的患者，除了肌钙蛋白检测之外，还有很多更新的生物标记被发现，它们可能有辅助诊断的作用。

>>>C反应蛋白与脑型利钠肽

目前，在可能有助于诊断和治疗的新型标记物中，超敏C反应蛋白（hs-CRP）和脑型利钠肽（BNP）是最具有临床价值的。
急性期CRP主要在肝脏合成，但是在有粥样硬化病变的血管平滑肌细胞中也有会表达。它与动脉粥样硬化和斑块脆性的各个方面都有关系，包括粘附分子的表达、一氧化氮的诱导、补体功能的改变和内在纤溶作用的抑制。

在患有稳定型心绞痛和确诊冠状动脉疾病（CAD）的患者中， hs-CRP的血浆水平与心血管事件的复发风险密切相关。急性冠状动脉缺血时，即使CTn水平检测不到，仅凭 hs-CRP的水平升高就可以预测患者血管危险性很高，这说明即使没有检测到心肌坏死，只要有炎症反应存在就可以说明斑块是很脆弱的。 hs-CRP预测血管风险的能力在接受选择性血管成形术和外科冠脉血运重建的患者中也不断得到证实。临床上普遍提倡将 hs-CRP、cTn和BNP相结合作为进行危险分层的一般方法。

有许多临床研究评价了结合生物标记策略。其中一项对心肌梗死中血栓溶解（TIMI）的亚组研究（TACTICS-TIMI18）分析了包括BNP和cTn-I的结合生物标记。不论肌钙蛋白检测是阴性还是阳性，BNP升高（>80 pg/ml）就可以提示患者的预后：这类患者30天死亡风险会升高4～8倍（图3）。

重要的是，虽然根据CTn可以鉴别非致死性心肌梗死风险高的患者，但BNP并不影响cTnI对患者30天时非致死性心肌梗死风险的判定。

按照James A. de Lemos(MD， FACC)的说法，这是“一条很重要的信息”，说明有些标记可以预示患者的病死率，另外一些标记更适合用来预示不同的事件，比如非致死性心肌梗死。

FRISC试验考察了非稳定性冠心病患者，试验中cTn-T和CRP的水平升高与患者因心脏原因死亡的长期风险密切相关。这些标记都是独立的危险因素，且它们相互之间以及与其他临床风险指标的这种预示效果可以叠加。然而应该注意的是CRP预示的病死率升高不如BNP可靠。

TACTICS-TIMI 18试验中，研究者考察了多种生物标记后发现cTn-I、CRP和BNP可以提供各自独特的有关ACS患者预后的信息。随着水平升高的心脏生物标记数目的增多，患者的30天病死率几乎呈指数形式增长（图4），从而可以在很宽的范围内，依据短期和长期主要心脏事件，将患者进行危险分层。在OPUS-TIMI 16试验中做到了这一点，试验有多重终点，包括死亡、心肌梗死和心衰（图5）。

在对HOPE研究数据的一项重要分析中，各种炎症生物标记的水平与患者未来心血管事件的风险密切相关，但是他们的增量预测价值则不大。一个由单一普通危险因素和BNP组成的模型在参加试验的二级预防人群中最具有临床预测价值。

在两项试验中，多重标记显示可以在多个时间点预测事件发生（在TACTICS-TIMI 18试验中30天和6个月，在OPUS-TIMI 16试验中30天和10个月）。

在2006美国心脏协会 (AHA) 科学会议上，de Lemos等公布了A to Z试验的数据，这一试验评价了一种多重标记组合，包括前炎症细胞因子（MCP-1）、CRP以及BNP。根据来自超过4000例患者的试验数据，简单分析水平升高的生物标记数目可以发现，它与病死率有密切联系，即使生物标记评分经过校正以后， 两者仍具有很强的相关性（使风险增加7～8倍）（图6）。
总而言之，这些数据表明多重标记可以反映不同的病理生理学成分并改善患者的危险分层。然而，形势并不完全乐观，尤其是在门诊条件下。在对HOPE研究数据的一项重要分析中，各种炎症生物标记的水平与患者未来心血管事件的风险密切相关，但是他们的增量预测价值则不大。一个由单一普通危险因素和BNP组成的模型在参加试验的二级预防人群中最具有临床预测价值。