冠心病是一种由多重危险因素导致的慢性疾病，血脂异常特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是其最重要的危险因素。自从ATP III指南2004年更新版进一步下调LDL-C目标值水平后，强化降脂深入人心。然而EUROASPIRE III结果却显示血脂控制远未达到指南目标。临床上应对降脂困境常常倚赖他汀类药物孤军奋战、苦苦支撑，其结果就是在水涨船高的治疗剂量下，愈加彰显疗效疲劳，且忧患四伏。如何冲出重围达成指南目标？胆固醇吸收抑制剂独辟蹊径，给人们带来新的启示。

2007ESC最新报道
里应外合共破降脂困境——析降脂新突破：同时抑制胆固醇吸收与合成
严晓伟  北京协和医院

单药降脂治疗陷入窘境

EUROASPIRE Ⅲ：胆固醇治疗达标率不容乐观

2007欧洲心脏病学会（ESC）年会上来自英国伦敦国立心肺研究所的David Wood教授公布了EUROASPIRE 研究I、II、III的结果，并对三次调查进行了对比分析。EUROASPIRE研究是在8个国家（捷克、芬兰、德国、匈牙利、意大利、荷兰、斯洛文尼亚）开展的历时12年（1995~2007）的冠心病患者预防研究。期间共有8547例CABG、PTCA、心肌梗死或缺血性冠心病患者接受了随访。该研究描述了这些患者的各种心血管危险因素如吸烟、肥胖、血压、血脂、糖尿病以及相应的药物干预随时间的变化趋势。

本文重点关注血脂方面的调查结果。对其I、II、III次的调查结果进行比较，不难发现降脂药物的处方大有增加（从32.2%增加到88.8%），其中他汀类药物的使用率达到87.0%。在他汀类药物已经如此大规模普及应用的情况下，尽管血脂控制状况的确有所改善，但我们还是无奈地发现达标率仍旧不理想，约有42%的患者总胆固醇>4.5 mmol/L，47.5%的患者LDL-C>2.5 mmol/L。单纯依靠他汀类药物控制血脂的策略似乎遭遇到了治疗的瓶颈效应。这一担忧得到了法国REALITY研究的进一步证实（图1）。

REALITY Ⅱ研究欧洲部分法国亚组：近60%的高危患者未实现LDL-C达标

Reality研究（The Return on Expenditure Achieved for Lipid Therpy II，REALITY II）欧洲部分的法国亚组是在法国里昂大学药物流行病学系Laurent Laforest教授等人主持下，以初级医疗保健中因血脂紊乱而接受降脂药物治疗的患者为研究对象，开展的一项横断面研究。共纳入2727例患者（平均年龄64.7±11.0岁，女性占46.7%）。大多数患者都接受了至少一种降脂药物治疗（单用他汀类药物占70.0%，单用贝特类药物占24.3%），结果显示，在法国将近60%的高危患者没有达到LDL-C治疗目标（图2），换而言之一半以上高危患者的血脂控制状况并不让人满意。

REALITY Ⅱ 研究亚洲部分以及中国亚组：LDL-C达标率不理想

Reality研究的亚洲部分是一项多中心研究，主要是回顾性分析他汀单药治疗患者的临床资料，涉及到中国、马来群岛、新加坡、南韩、台湾以及泰国6个国家及地区的共2622例患者，旨在掌握这些地区患者LDL-C的达标情况。

研究结果显示，在接受他汀类单药治疗的患者中大约有2/3胆固醇升高的糖尿病患者和4/5冠心病患者血脂控制未能达标。中国近42%的高胆固醇患者的LDL-C未能达标，而冠心病/糖尿病组LDL-C未达标率更高（44%）（图3）。Gerald Marer教授认为该研究提示他汀单药治疗可能尚不足以使LDL-C达标。

ESC新指南：降脂治疗目标更为严格

LDL-C水平的降低，意味着冠状动脉疾病危险性下降

血浆胆固醇增高与动脉粥样硬化性血管疾病之间关系密切。大量的临床试验以及荟萃分析证实，LDL-C是冠心病的首要危险因素， LDL-C水平的降低决定了主要心血管事件的下降。2005年刊登在《Lancet》杂志上的一项涉及14个大型他汀降胆固醇治疗研究包括9万例CHD或非CHD患者的的荟萃分析（CTT）显示，LDL-C每降低1 mmol/L（40 mg/dl），5年随访的CHD事件发生率降低23%，卒中发生率降低19%。

糖尿病患者：降低LDL-C是减少心血管病风险的关键

近期研究，如心脏保护试验（Heart Protection Study， HPS）、阿托伐他汀糖尿病协作研究（Collaborative Atorvastatin Diabetes Study，CARDS）等指出糖尿病患者发生心血管事件的危险性等同于患有心血管疾病的非糖尿病患者所面临的危险性，并表明降LDL-C治疗可使糖尿病患者在预防心血管事件和致死事件方面明显获益。

ESC指南推荐的新目标

2003年基于当时的医学证据，欧洲协会联合工作组（the Joint European Societies）推荐的降脂治疗目标为：一般群体：LDL-C<3 mmol/L(~115 mg/dl)，总胆固醇<5mmol/L (190 mg/ml)；确诊为动脉粥样硬化性心血管疾病患者和糖尿病患者：LDL-C<2.5 mmol/L (100 mg/dl)，总胆固醇<4.5 mmol/L( 175mg/dl)。而随后一些临床试验的结果提出这样一个问题：是否有必要进一步降低LDL-C和总胆固醇？尽管当前对于LDL-C理想的目标值尚无定论，但HPS和ASCOT-LLA研究均表明当把LDL-C水平控制在2 mmol/L（80 mg/ml）甚至更低的水平时，对于确诊的动脉粥样硬化患者而言能带来明显获益。TNT和IDEAL研究也表明在大幅度降低LDL-C取得显著临床疗效的同时，并没有增加严重不良事件的发生。在非对照的ASTEROID研究中我们看到，当平均LDL-C达到1.55 mmol/L时斑块出现逆转。

鉴于研究证据的不断积累，在2007 ESC年会上，奥地利维也纳医科大学医学系Gerald Marer教授明确指出，2003年指南中对于血脂控制的建议目标太过宽松。为此，包括普通全科医生/家庭医生(WONCA)和护士（心血管护理欧洲工作组）在内的许多世界性专业组织深入讨论了心血管疾病高危患者，尤其是已经确诊为动脉粥样硬化性心血管疾病患者和糖尿病患者的治疗状况。针对这些患者，2007ESC新指南提出了较2003年指南更为严格的治疗目标（表1）。包括：血压<130/80 mm Hg；总胆固醇<4.5 mmol/L (175 mg/dl)，如果可能，最好降到4 mmol/L (155 mg/dl)；LDL-C<2.5 mmol/L (100 mg/dl) ，如果可能可降到2.0 mmol/L (80 mg/dl)；空腹血糖< 6 mmol/L (110 mg/dl) 和 HbA1c <6.5%。而这些目标值与2007年《中国成人血脂异常防治指南》的建议目标值不谋而合。《中国成人血脂异常防治指南》推荐极高危患者，如急性冠状动脉综合征患者、冠心病合并糖尿病患者、卒中合并糖尿病患者，LDL-C<80 mg/dl，降脂幅度应>40%；对于高危患者如冠心病、糖尿病、卒中、高血压合并3个危险因素的患者，LDL-C的治疗目标应低于100mg/dl。

新的治疗目标对我们的降脂治疗提出了更高的要求。以LDL-C<100 mg/dl为目标尚且有一半以上的高危患者未能达标，何况将LDL-C目标值进一步降低至80 mg/dl呢？众所周知，他汀类药物降LDL-C的疗效存在“6定律”，即他汀药物剂量增加1倍，其LDL-C下降的幅度在原有基础上仅增加约6%。因此，对于LDL-C显著升高（如>200mg/dl）的高危/极高危患者，即使采用大剂量他汀强化调脂，也不可能将LDL-C控制到目标水平以下。

胆固醇的吸收和合成共同决定LDL-C的水平

降LDL-C治疗中的一个误区就是认为只要增加他汀类药物的剂量即可达到降脂目标，为什么说这种理解是有失偏颇的呢，让我们通过深入剖析他汀类药物的作用机制来寻找答案。

众所周知，人体内的胆固醇主要有两种来源，一种来源是肠道内吸收膳食和胆汁中的胆固醇，另一种来源是肝脏和外周组织中合成的胆固醇。本届ESC会议上Dr. Michel Farnier教授指出，“他汀类药物的主要作用途径是抑制肝脏中的胆固醇合成从而降低血浆LDL-C水平，然而他汀类药物作用也会引发机体的代偿机制，通过增加肠道内胆固醇的吸收，从而形成新的胆固醇代谢平衡。”从目前上市的各种他汀类药物的临床试验结果来看，诸如辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等出色地完成了对肝脏胆固醇合成的抑制作用，然而在很多患者仍然无法使LDL-C水平达标，这一代偿机制很可能就是其中的原因之一。

Lamon Fava（美国波士顿塔夫斯大学脂质代谢实验室）等人以高胆固醇和高甘油三酯血症的患者为研究对象开展了一项随机、安慰剂对照、双盲的交叉研究，研究结果表明，与阿托伐他汀20 mg/d相比，阿托伐他汀80 mg/d虽然能进一步抑制患者肝脏中胆固醇的合成（69% vs. 76%， P<0.05），但同时却增加了肠道中胆固醇的吸收（48% vs. 71%， P<0.05）。显然他汀类药物这种“收之东隅，失之桑榆”的治疗效果很难使高危/极高危患者达到强化降低LDL-C的治疗目标。

因此，在这一背景下，研发新型高效、副作用少、药物相互作用小的降低胆固醇药物成为降脂治疗的迫切需求。以依折麦布为代表的选择性胆固醇吸收抑制剂通过抑制肠道内胆固醇的吸收，同时联用他汀类药物抑制胆固醇的合成，从而获得独特的强效协同降脂作用，已<