ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation百普乐与达美康缓释片对糖尿病和血管疾病影响的对照评估研究)是迄今为止在2型糖尿病患者中进行的规模最大的评价强化降压与强化降糖对降低大血管及微血管事件影响的随机对照试验，有11 140例2型糖尿病患者随机入选。

全球20个国家215个中心参与了这项研究，中国49个中心的3293例患者参与研究，约占受试者总数的1/3。ADVANCE研究降压组的结果在今年9月ESC年会及同期《Lancet》杂志上发表后，引起了临床医生对ADVANCE研究临床意义的极大关注和浓厚兴趣。

 2007年11月16日，ADVANCE研究全球项目负责人之一，澳大利亚悉尼大学乔治中心高级主任Bruce Neal教授应邀来华与国内40余位心血管专家就该研究的背景、结果及其对临床的指导意义进行了深入探讨与交流。

我国著名临床心血管专家、首都医科大学北京友谊医院顾复生教授和流行病学专家、北京大学乔治中心（中国）主任武阳丰教授共同主持会议，北京大学人民医院孙艺红博士担任现场翻译。通过与Bruce Neal教授进行交流，探讨ADVANCE研究背景、试验设计、临床意义，有助于我们积极应对近年来糖尿病发病率的持续增长，减少血管并发症引起的死亡，优化糖尿病防治策略。

Bruce Neal 
Associate Professor; Senior Director 
The George Institute for International Health;
 The University of Sydney

ADVANCE研究背景

糖尿病的持续增长已经成为全球面临的重大公共健康问题。对于众多糖尿病患者，伴发的心血管疾病是死亡的主要原因。UKPDS研究结果表明，血压水平与糖尿病患者心血管风险显著相关。UKPDS研究中，糖尿病合并高血压的患者接受强化降压治疗后，随访期间平均收缩压为144 mm Hg，非强化控制组血压水平为154 mm Hg，10 mm Hg的血压差异使强化降压治疗组卒中明显减少，同时减少了眼底并发症。UKPDS研究结果揭示，随着血压的下降，心肌梗死与微血管病变的发生均明显减少。然而，在2000年设计ADVANCE研究时，仍然有3个问题悬而未决：对于糖尿病人群，血压降至145 mm Hg以下能否使患者进一步获益？血压不高的患者接受积极的降压治疗，获益是否也与高血压患者相似？对于已经接受心血管预防治疗的患者，降压治疗能否进一步改善临床结果？

通常我们以140 mm Hg的收缩压水平来界定高血压与正常水平血压，但已有的研究表明，血压处在“正常水平”并不意味着糖尿病患者就远离了心血管事件。ADVANCE研究的一个重要假设是：无论患者的血压处于何种水平，都可以从强化降压治疗中获益。

强化降压的新颖设计

 ADVANCE研究是基于上述关键问题进行的大样本析因设计试验，对11 140例2型糖尿病患者实施强化降压及强化降糖治疗（图1）。在不考虑初始血压水平和其他预防治疗（包括ACEI）背景的情况下，降压治疗主要验证以下假设：对于2型糖尿病患者，常规加用培哚普利/吲达帕胺复方制剂（百普乐）可减少大血管事件，包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管死亡；并且也可减少微血管事件，包括新发或明显恶化的糖尿病肾病及糖尿病眼底病变。研究入选病例为年龄≥55岁、具有血管事件风险的2型糖尿病患者，既包括高血压也包括血压“正常”的患者。

图1. ADVANCE研究的设计方案
降压治疗应用培哚普利/吲达帕胺复方制剂与安慰剂进行对照，研究在所有患者已经充分接受目前指南推荐治疗的基础之上进行，对于需要应用ACEI的患者，可给予培哚普利2～4 mg/日，除噻嗪类利尿剂外，其他降压药均可使用。研究的主要终点为大血管病变和微血管病变复合终点。

患者经过6周培哚普利/吲达帕胺片（百普乐）2.0/0.625 mg导入期治疗后进入随机分组。两组患者在随访过程中整体依从性均较好，两组副作用发生率相似，提示大部分患者可在随访期间遵从医嘱，坚持治疗。

降压治疗策略的更优之选

强化降压组与常规治疗组的患者基线血压均为145/81 mm Hg，HbA1c为7.5%，其中32%的患者有大血管疾病史，10%有微血管疾病史。导入期患者接受的治疗为培哚普利/吲达帕胺(2.0/0.625 mg)，血压从145/81 mm Hg降至137/78 mm Hg。经过4.3年随访，培哚普利/吲达帕胺组平均血压降至134.7/74.8 mm Hg，比对照组多降低了5.6/2.2 mm Hg(P<0.001)（图2），明显低于UKPDS研究中的血压水平。ADVANCE研究中治疗组间的HbA1c及血脂等危险因素的控制水平相似（表1），培哚普利/吲达帕胺治疗组血压得到了进一步降低，全因死亡率减少了14%（P＝0.025）（图3），其中心血管死亡下降18%(P=0.027)，非心血管死亡下降8%（P＝0.41）。数据表明，降压治疗明显降低了患者的心血管死亡风险。

表1. ADVANCE研究：随访结束时危险因素控制水平

与对照组相比，培哚普利/吲达帕胺强化降压治疗使大血管和微血管的复合终点进一步减少了9%（P＝0.041），总体冠心病事件减少14%（P＝0.02），肾脏事件减少21%（P＜0.01）。绝对获益分析表明，应用培哚普利/吲达帕胺治疗5年，每治疗66例患者能减少1例主要血管事件，每治疗79例患者能减少1例死亡，每治疗20例患者能减少1例肾脏事件，其中主要为新发微量白蛋白尿。亚组分析中，各亚组的复合终点趋于高度一致（图4），说明无论年龄、性别、血压及HbA1c水平如何，患者均能从培哚普利/吲达帕胺复方制剂的强化降压治疗中明显获益。

图2. 培哚普利/吲达帕胺治疗组血压多下降5.6/2.2 mm Hg

图3. 培哚普利/吲达帕胺vs.对照组，全因死亡率减少14%

图4.亚组分析：联合终点在培哚普利/吲达帕胺组较好

ADVANCE研究结果揭示，对于2型糖尿病患者，即使已经应用了目前指南推荐的基础治疗药物，常规加用培哚普利/吲达帕胺降压治疗仍然能够获益。将血压降至145 mm Hg以下甚至更低可进一步减少大血管及微血管事件的发生率，并且强化降压治疗对于血压水平“正常”的患者可产生与高血压患者相似的获益。此外，糖尿病患者进行强化降压治疗的副作用较少，与接受基础治疗的患者相当，其安全性及依从性较好。如果能够将ADVANCE研究的获益仅应用到全球半数的糖尿病患者，那么治疗5年将挽救150万患者的生命。ADVANCE研究的入选患者近1/3来自中国的49个中心，其研究结果对中国糖尿病患者具有普适意义，因此对该项研究的深入理解可帮助中国的临床医生进一步地完善糖尿病治疗策略。

问与答

1. ADVANCE研究中使用了哪些ACEI，具体剂量如何？

Prof.  Neal :培哚普利（雅施达）是两组患者惟一允许使用的ACEI，剂量为2～4 mg/d。主要目的是避免同时应用其他ACEI类药物，导致ACEI类药物总剂量超过安全的处方剂量。对于需使用培哚普利的患者，在2～4 mg/d的基础上，加用安慰剂的对照组总剂量≤4 mg，而加用培哚普利/吲达帕胺的治疗组培哚普利总剂量≤8 mg，药物剂量上限为8 mg，保证了总剂量处于安全范围之内。

2. 如何解释治疗组在降低卒中发生率方面与对照组无统计学差异？

Prof.  Neal :主要解释有以下3个方面：首先，最可能的原因不是因为该治疗无效，而是由于统计学效力问题；第二，在2005发表的降压治疗协作组大规模荟萃分析显示，无论患者是否有糖尿病，ACEI治疗均可同等程度预防卒中的发生；第三，PROGRESS研究证实，无论患者有无高血压，ACEI与利尿剂联合治疗均可减少卒中的发生。对于理解这一问题非常重要的一点是，高血压引起的疾病有一半在非高血压患者中也同时存在，因此要影响高血压引起的事件，应从对危险因素进行治疗着手，不能单纯依赖降压治疗。糖尿病患者是心血管高危人群，我们认为长期使用ACEI和利尿剂复方制剂治疗一定能降低卒中的发生，本研究主要是因为卒中事件数少，未能达到统计学差异。