春暖花开，万物复苏，迎来了2008年中国介入心脏病学术会议（CIT2008）在北京国际会议中心隆重召开。会上，来自宁波大学医学院附属医院心内科的杨国君教授就 “ACS患者的早期他汀调脂策略”专题作了精彩报告。报告中指出ACS患者早期强化他汀治疗获益时间为用药4～6 个月以后，其长期获益存在LDL-C降低以外的其他获益机制，包括HDL-C、TG、颗粒大小和斑块是否稳定等多个因素，强调临床实际中应早期、全面调脂，关注ACS患者长期获益。

美国每年因急性冠状动脉综合征（ACS）出院的155.5万人次中，心肌梗死94.6万人次，不稳定性心绞痛65万人次，有3.1万人次同时合并心肌梗死及不稳定性心绞痛；22.1万人死于心肌梗死，首次心肌梗死后， 25%的男性和38%的女性在1年内死亡。1986～2006年间是ACS取得成就最大的20年：心脏病重症监护（CCU）的出现使急性心肌梗死住院病死率由30%降至15%，溶栓治疗问世后使其降至7%～8%，急诊经皮冠状动脉介入（PCI）治疗则使之降至4%。面对一次次鼓舞人心的胜利，人们再次提出更高的要求和目标，能否让ACS病死率再次大幅下降呢？依据现有的循证证据和临床实际，单纯依赖PCI治疗很难完成此重任，因此PCI之外的辅助治疗成为了人们关注的重点。

他汀问世，凸现非凡能力
他汀类药物的应运而生带给了人们新的希望。早期出现的几项具有里程碑意义的他汀研究，为进一步探索其在冠心病治疗领域的非凡能力奠定了重要的理论基础，但是这些研究涵盖了冠心病的一级预防和二级预防，却从未涉及ACS的他汀治疗。最早与此有关的研究是2001年进行的MIRACL试验，由于此前无ACS他汀治疗的任何证据，因此该试验在制定入选标准时排除了ACS中的高危患者。试验采用阿托伐他汀与安慰剂对照，结果显示各终点中仅心绞痛加重伴有客观的新缺血证据需要急诊住院的终点达到了统计学意义，其他硬终点都未达到统计学意义。提示ACS早期他汀治疗有效，但并不足以支持临床早期应用他汀治疗ACS患者。此后，来自瑞典的心脏强化监护注册研究(RIKS-HIA)评估了大量非选择性急性心肌梗死患者一年后的死亡率与早期他汀治疗(住院期间)的关系。研究对瑞典19 599例因急性心肌梗死第一次住院的患者（年龄 <80 岁，并且在14天后存活）的记录进行了分析，5528例患者在出院时被处方了他汀类药物（基于4S研究的结果， 74%的入选患者在服用辛伐他汀），14 071 例患者未接受他汀类治疗。分析结果显示，他汀治疗组较对照组心肌梗死一年后死亡危险性下降25%（P=0.001），提示早期他汀治疗能够改善急性心肌梗死后的存活率，令人遗憾的是该研究为回顾性研究，无法与大规模、前瞻性、随机、对照临床试验相媲美。但是令人惊喜的是这两项临床研究均提示了他汀可能使ACS患者获益。

他汀降脂获益，绝非一日之功
2004年公布的两项关于ACS他汀治疗的大型临床试验，即A to Z和PROVE IT，为他汀治疗ACS提供了有力证据。但是这两项试验的初步结果并不完全一致。A to Z研究使用辛伐他汀40 mg/80 mg强化治疗组与辛伐他汀20 mg/安慰剂组进行对照，主要联合终点包括：心血管死亡、心肌梗死、ACS再入院、卒中，随访两年后，Post-hoc分析显示4个月之内，两组比较结果无统计学意义，但是4个月之后具有统计学意义（图1）。PROVE IT研究使用阿托伐他汀80 mg强化治疗和普伐他汀40 mg常规治疗进行对照，主要联合终点包括死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛入院、30天后的血管再通、卒中，随访两年，两组比较终点事件相对风险下降了16%（P=0.005），曲线从试验早期（2个月时）便开始分离。于是，有人得出以下结论：大剂量他汀比中等剂量他汀更有效；阿托伐他汀80 mg比辛伐他汀80 mg更有效。该结论得到了直接参与此两项试验的哈佛大学Eugene Braunwald等人的质疑。2006年，他们在《Circulation》上发表了一篇题为“A Tale of Two Trials”（两个试验，同一个故事）的文章，文中对两项试验的设计、执行、结果等进行了详细比较：①对主要终点分别进行比较：以A to Z研究终点进行比较两项研究的强化治疗组之间获益无显著性差异（P=0.52），以PROVE IT终点为标准比较差异有显著性（P=0.03）；以死亡/心肌梗死这两个硬终点进行比较无显著性差异（P=0.56）。②将试验划分为两个时间段进行比较：0～4个月，以A to Z研究终点和死亡/心肌梗死硬终点分别进行比较，两项研究的强化治疗之间获益仍然无显著性差异（P=0.14；P=0.10），以PROVE IT终点比较差异更显著（P=0.003）；4～24个月，无论以哪个终点进行比较，两项研究的强化治疗组之间的获益均无显著性差异。由此提出疑问：PROVE IT早期他汀强化治疗获益的原因究竟何在？

研究者首先从与终点事件密切相关的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低幅度入手，发现0～4个月时，A to Z降低LDL-C的幅度显著大于PROVE IT，但是A to Z研究却未明显获益，这就提示早期获益与LDL-C降低幅度无关。随后又将焦点转移到早期PCI的干预上，经仔细比较发现PROVE IT入选人群中美国人远远大于A to Z，而大多数美国人都接受PCI治疗。而且单纯就美国人群对两项研究进行比较发现，无论是A to Z还是PROVE IT，强化治疗组均优于常规治疗组；但是在非美国人群中，无论A to Z还是PROVE IT，均未显示强化治疗组优于常规治疗组。结合上述仅限于用PROVE IT终点（30天后PCI）比较时两项研究的强化治疗组获益差异方有统计学意义的结果，分析PROVE IT早期他汀强化治疗获益原因为：早期PCI人数增多，致使PROVE IT强化组疗效优于A to Z；而30天后PCI计为终点数，导致PROVE IT普伐他汀组PCI终点数增多（主观因素和客观LDL不够低），致使阿托伐他汀组疗效优于普伐他汀组。由此推断PROVE IT的早期获益并非源自大剂量他汀强化治疗，而是来源于早期PCI治疗。
由此也获知，他汀降脂治疗获益并非早期即开始。根据A to Z和PROVE IT研究，他汀强化治疗ACS患者心血管事件获益时间是6个月之后；2005年公布的12项ACS采用他汀治疗临床试验的荟萃分析显示他汀获益的时间至少需要4个月；2006年公布的13项ACS研究的荟萃分析结果显示ACS患者早期强化他汀治疗4个月后可以降低死亡和心血管事件。由此可见，ACS他汀治疗获益出现的最早时间是用药后4～6个月。

他汀降脂，绝非一个降低LDL-C了得
再次比较A to Z和PROVE IT两项试验发现，与0～4个月时相反，4个月后PROVE IT研究中LDL-C差异大于A to Z研究，但是两项研究获益却相似，究其原因可能是辛伐他汀相比于阿托伐他汀能够更有效地升高HDL-C，提示A to Z与PROVE IT后期获益主要源自他汀的抗动脉粥样硬化作用（包括调脂与调脂以外的作用，如抗血小板、抑制平滑肌细胞增生、改善内皮功能、稳定斑块等作用）。Eugene Braunwald等还发现，无论是PROVE IT还是A to Z，只有LDL-C<70 mg/dl和CRP<2 mg/dl同时出现时，终点事件发生率才会得到显著降低，二者缺一不可（图2）。因此，未来降脂治疗并不是选择更强的他汀和更大的剂量，而是要强调血脂的综合治疗，包括针对高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TG）、颗粒大小和斑块不稳定的其他机制。值得注意的是，他汀的依从性与血脂参数的改善和死亡率的下降相关，如果ACS患者在入院初期处方他汀，他们在出院后将更容易坚持治疗（77% vs.40%）。

他汀治疗ACS共识：
●  他汀治疗ACS获益明确；
●  给药时间越早越好（发病前一级预防最好）；
●  显效时间至少在治疗4个月后；
●  LDL-C降低目标值至少小于100 mg/dl，最好小于70 mg/dl；
●  CRP目标值小于2 mg/dl；
●  早期PCI治疗至关重要；
●  结合患者情况权衡利弊。