周玉杰    贾德安     首都医科大学附属北京安贞医院
　　传统观念认为，冠状动脉管腔的狭窄程度是决定病情轻重的主要因素，但研究发现70%的冠心病患者主要死于不稳定斑块破裂及继发的血栓形成与心肌坏死，而病变往往是临床上无先兆症状的轻、中度狭窄病变（狭窄程度40%～70%）。这表明斑块的形态、组成和炎症反应比管腔的狭窄程度对急性心血管疾病事件的预测更为重要。所谓“易损斑块”，是指易于形成血栓或可能迅速进展为罪犯病变的斑块，其共同特点是：动脉粥样硬化斑块的纤维帽很薄，下面是一个大的脂核，在斑块与正常血管壁的连接处有单核-巨噬细胞等炎症细胞浸润。另外还包括部分未破裂斑块，如斑块表面内皮脱落、覆盖血栓和突入管腔中的钙化结节，这些病变也可以导致急性血栓事件的发生。易损斑块和正常血管壁之间机械牵拉力增加也是导致斑块破裂的一个原因。易损斑块的基础和临床研究已成为近年来急性冠状动脉综合征（ACS）领域中的研究热点。但是，对易损斑块的识别和治疗是否能够减少心血管事件呢？
　　正方观点：识别和治疗易损斑块可以减少心血管事件
　　在患者出现症状之前有效识别出易损斑块，并进行相应的治疗，这将有可能预防心肌梗死和猝死，减少心血管事件。
　　多种影像学方法可用于检测易损斑块
　　冠状动脉多层CT（MSCT）：MSCT与回顾性心电门控结合可较好显示冠状动脉管腔及斑块。MSCT可以显示血管狭窄和斑块，对斑块钙化有很高的准确率。与血管内超声（IVUS）检测的斑块形态学相比，MSCT可以对斑块进行密度测量，并将斑块分为钙化性、非钙化性和混合型三种类型，对于评价冠状动脉狭窄和重构敏感性和特异性很高。冠状动脉钙化积分与含脂质丰富的斑块相关性较强，可以很好地估计冠状动脉的斑块负荷，通过随访还可以揭示其对冠心病事件的预测能力（图1）。
　　血管内超声：目前IVUS是冠状动脉内血管成像的金标准。IVUS具有良好的血管穿透性，通过IVUS射频技术分析，可以区分内膜、中膜和外膜，检测脂质池容积，并实时提供高分辨率的斑块图像。国内外研究提出易损斑块的IVUS特征包括：①斑块内低回声区面积>1 mm2；②斑块内低回声区占斑块面积百分比>20%；③斑块纤维帽厚度<0.7 mm；④偏心性斑块；⑤斑块内无回声。
　　灰阶IVUS显像只是对IVUS回声中的射频信号强度进行分析，而虚拟组织学（VH-IVUS）可以对射频信号的性质进行深入分析，并区分不同的斑块组织，从而对斑块进行更加准确的评估。目前VH-IVUS可以识别出4种主要的斑块组织成分，分别是纤维组织、纤维脂肪组织、坏死核心和钙化组织。
　　光学相干断层成像（OCT）：冠状动脉内OCT技术使用近似于红外线的光波对冠状动脉壁的组织结构进行成像，可以提供高清晰的血管腔横断面图像，与组织病理学相比，对斑块成分检测的敏感性和特异性分别为92%和94%，有助于易损斑块的识别。OCT最小分辨率达10 mm，适于检测易损斑块纤维帽厚度和纤维帽的细胞成分。
　　冠状动脉血管镜检查（CAS）：可以直接观察血栓。随着纤维帽变薄，富含脂质的斑块逐渐变成发亮的黄色，这对于有破裂倾向斑块的检测有很高的敏感性，对预测斑块破裂具有临床价值。
　　温度测量法：温度测量法是以炎症和巨噬细胞的活化程度为基础。巨噬细胞是导致动脉粥样硬化斑块不稳定的关键因素，斑块中巨噬细胞的活化通过分泌基质金属蛋白酶和其他细胞因子使纤维帽的胶原崩解、纤维帽软化而使斑块趋于破裂。巨噬细胞代谢活跃，其聚集处有过多热量产生。
　　检测易损斑块的生化标记物
　　在大量研究的基础上，越来越多的生化标记物被用于识别心血管事件危险性较高的ACS患者，但这些标记物还需要更多的大样本队列研究验证。
　　炎性标记物往往同时参与ACS病理生理过程且相互纠缠，并有多种炎症机制的参与，包括内皮功能障碍、白细胞迁移、细胞外基质降解和血小板活化等。细胞因子和急性期反应蛋白，如白细胞介素（IL）-6、单核细胞趋化因子（MCP）-1、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-18、高敏C反应蛋白（hsCRP）和血清淀粉样蛋白都可能导致动脉粥样硬化斑块发生；内皮黏附分子和E选择素能促进单核细胞以及白细胞渗出到血管外间隙。髓过氧化物酶(MPO)、分泌型磷脂酶A2(Lp-PLA2)的水平可以反映斑块中氧化应激的程度；斑块内的炎症还能刺激血管生长，导致斑块不稳定和斑块内出血；血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘生长因子(PLGF)和肝细胞生长因子(HGF)可以强有力地刺激血管生长，易引起斑块不稳定。斑块内炎症引起单核-巨噬细胞活化，分泌基质金属蛋白酶，如基质金属蛋白酶(MMP)-1、MMP-2、MMP-9以及妊娠相关蛋白A。这些MMPs可以降解细胞外基质，使斑块的纤维帽变薄，斑块不稳定，最后导致斑块破裂和血栓形成，同时伴有血小板活化以及sCD40L、P选择素水平的升高。
　　在以上多种标记物中，IL-6、hsCRP、sCD40L已经被多个队列研究证实与冠心病事件有关，并且可能成为理想的治疗靶点。
　　易损斑块的治疗方法
　　对无症状、非梗阻性的冠状动脉病变进行治疗是一个理想化的治疗目标。首先要对这些无症状患者进行危险分层，并根据无创/有创的影像学检查进一步分层。治疗方法有全身治疗和局部治疗。
　　全身治疗包括使用他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂、抗凝药物、阿司匹林、β受体阻滞剂及改变生活方式等。经临床研究证实，以上药物具有抗炎效应、抗血小板聚集及抗动脉粥样硬化作用，可以减少心脏事件的发生。
　　确定可疑病变后，还可使用安全、有效的方法进行局部治疗。局部治疗的主要方法有：机械性稳定、改善血管修复和减少炎症反应。总的来说是要强化纤维帽、坏死核心整形及机械性稳定处于破裂风险中的斑块。
　　使用生物可降解支架可能是将来的一个发展方向。这种支架可以在置入数周后完全消失，因此不会对冠状动脉血管壁造成持久的刺激。在易损斑块的治疗方面，将来的研究应将生物可降解支架和单纯药物治疗进行对比。这些研究的主要终点应设计为致死性或非致死性急性心肌梗死和确定的不稳定型心绞痛，因为这些终点事件最有可能是由易损斑块破裂导致的血流中断或是血栓形成。
　　反方观点：识别和治疗易损斑块不能减少心血管事件
　　识别和治疗易损斑块就像是对火山爆发和地震的预测一样，目前尚没有敏感性和特异性很高的检测方法，更没有特效的治疗方法。
　　首先，引发心血管事件的斑块并非都是易损斑块。病理解剖学显示，有超过三分之一的冠状动脉内血栓是由斑块破裂所导致的。由于这些斑块并不一定具有薄层纤维帽硬化斑块（TCFA）的特征，因此上述的检查手段不能识别这些病变。血液的致栓性增强可能导致斑块破裂，或是伴随斑块破裂，血液的致栓性会增强，但是通过这些检查并不能准确定位目标斑块（图3）。
　　其次，对易损斑块的形成过程尚缺少明确的认识。只有明确了斑块的自然发展过程，才有可能理解易损斑块的形成过程。目前还缺乏对斑块自然发展过程的研究，对易损斑块的真实发展情况尚不得而知。病理学研究可以发现心肌梗死或猝死发生时罪犯病变的特点，但这些都是含有冠状动脉血栓的破裂斑块。在心血管事件发生前斑块可能是TCFA，但是这些发生事件前的易损斑块其脂质、坏死核心和炎症反应有多大？纤维帽要多薄才可以成为易损斑块？除非有足够长的随访时间，这些都是识别和治疗易损斑块的重大缺陷。
　　更重要的是，对于接受理想系统治疗的患者，只有通过对这些斑块发展过程的长期随访，并观察对心血管硬终点的影响，才能够发现治疗措施对斑块的确切影响。这种研究应该是大型的、前瞻性研究，并要对所有可能的易损斑块进行随访，特别是那些在随访期内仍然无症状的易损斑块。在初始和随访的过程中应使用多种影像学技术去鉴别易损斑块。然而，由于无症状患者不愿接受重复的影像学检查，因此很难对其发展过程的所有重要问题进行回答。
　　目前没有理想的检查方法进行识别。目前常规使用的影像学检查方法都有各自缺陷。如IVUS的分辨率仅为100 mm，难于区分纤维帽厚度小于70 mm的易损斑块。OCT的缺陷是易受红细胞的影响，检测时需暂时阻断血流，会增加操作的难度和风险，新一代M4 OCT虽然能在数秒钟内完成检查，但尚未在临床广泛应用。冠状动脉造影在识别易损斑块方面有其固有的局限性，比如对病变狭窄程度的判断依赖于邻近的参照节段；常低估偏心或不规则斑块及正性重塑血管的狭窄程度。而且目前的有创性检查手段很难动态监测易损斑块的变化。虽然有多种生化标记物证实与心血管病学事件发生有关，但是目前尚无敏感性和特异性均高血液生化标记物，更不能对其进行有效的预测。
　　对于无症状的斑块还没有理想的介入治疗技术。在局部治疗方面，目前现有的技术条件仅能使用介入手段增加阻塞性斑块的管腔面积，但这种方法不适于治疗易损斑块。药物洗脱支架的使用可以使得再狭窄的发生率降至5%以下，因此有专家推荐对非狭窄性的易损斑块使用药物洗脱支架治疗。但是药物洗脱支架有发生致命性支架内血栓的可能，另外金属支架的释放会明显压迫血管的滋养血管，导致血管壁炎症反应和新生滋养血管的形成，这也是内膜增生和再狭窄发生的重要原因。还有研究显示，雷帕霉素洗脱支架与内皮功能不全明显相关。基于上述风险，目前不推荐预防性地使用药物洗脱支架治疗易损斑块或是有破裂风险的斑块。