高血压、糖尿病、吸烟等是公认的心血管疾病危险因素，而美国肾脏病数据系统（USRDS）的一项分析显示，肾病（无糖尿病）患者较糖尿病（无肾病）患者在2年随访期间死亡率更高（24.6% vs. 14.7%），提示肾病是死亡的一个更重要的预测因子（图1）。高血压与肾病关系密切，可互为因果，长期高血压可引起肾脏损伤，而大多数慢性肾脏疾病患者也伴有不同程度的高血压。肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活在高血压和慢性肾脏疾病的发病机制中均起着重要作用（图2），由此推测对RAS系统的抑制在降压、减少心血管和肾脏疾病、降低病死率等方面均起着重要作用。

降低心血管疾病和死亡风险是高血压治疗的主要目的

    美国JNC 7高血压指南指出，血压水平与心血管疾病危险呈连续正相关，并独立于其他危险因素。血压越高，患心血管疾病、卒中及肾病的风险越高；年龄40~89岁、血压>115/75 mm Hg的个体，收缩压每增加20 mm Hg或舒张压每增加10 mm Hg，其缺血性心脏病及卒中死亡风险加倍。JNC 7将正常血压定义为≤120/80 mm Hg提示了理想的血压目标。但同时也要明确降压治疗的目的不是为了降低血压本身，更重要的是为了逆转靶器官损害、预防心血管疾病进展及心血管事件的发生。因此应根据患者的具体情况制定个体化的血压目标，采取更积极的血压控制策略尽早干预。

RAS抑制剂卓越的靶器官保护作用
    我们通过对HOPE、ALLHAT等研究荟萃分析发现：（1）当含有RAS抑制剂的治疗组取得降压优势时，该组心血管死亡明显减少。如HOPE研究在心血管高危人群中对比了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与安慰剂的疗效，结果显示，ACEI组收缩压降低2.7 mm Hg，心血管死亡降低22%，且充血性心力衰竭（CHF）、微量白蛋白尿（MAU）、新发糖尿病均显著降低。LIFE研究显示，血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）氯沙坦与β受体阻滞剂相比，降压优势仅为1.3 mm Hg，而心血管死亡降低13%，MAU、新发糖尿病也显著降低，同时证实氯沙坦可逆转左室肥厚。ASCOT研究发现，ACEI+钙通道阻滞剂（CCB）较β受体阻滞剂+利尿剂组平均降压幅度增加2.7/1.9 mm Hg，心血管死亡降低24%，新发糖尿病降低30%。（2）当不含RAS抑制剂的治疗组取得降压优势时，该组心血管死亡却未明显减少。VALUE研究中虽然CCB组患者早期降压效果优于缬沙坦组，但两组间主要终点并无显著差异。ALLHAT研究中ACEI组收缩压降幅与对照组相差3 mm Hg，心血管死亡终点也未见差异（表1）。这种现象提示RAS抑制剂具有降压以外的良好的靶器官保护作用，可使心血管死亡、新发糖尿病、MAU及HF等显著降低。



    因此，为更好地预防或逆转靶器官损害，对于肾病患者，即使在早期血压正常、蛋白尿正常的情况下，也建议给予RAS抑制剂；在肾病后期，RAS系统抑制剂更应作为治疗的基础用药。糖尿病患者亦如此，降压治疗应尽早开始，且血压应在RAS抑制剂为基础的治疗下尽可能的降低，以起到最佳的靶器官保护作用。

RAS抑制剂ARB——挑战经典 理想之选 
    ARB心血管保护作用显著 不良反应更少RAS抑制剂目前主要包括ACEI和ARB。ACEI已积累了大量循证医学证据，其降压、减少心血管事件、心力衰竭（HF）、心肌梗死（MI）、慢性肾病和血管疾病等的作用已经得到广泛认可。ARB在相应领域及降低房颤等方面的研究证据在不断增加。Val-HeFT研究将接受标准治疗的HF患者随机给予缬沙坦（代文）或安慰剂治疗，结果发现缬沙坦可进一步降低HF患者病死率和病残率联合终点达13.3%（P=0.009），且使HF住院终点降低27.5%（P=0.00001）。CHARM研究在3组不同的HF患者中评估坎地沙坦的疗效，总研究结果显示，心血管死亡及HF住院终点显著降低（HR=0.82，P<0.0001）。ELITE II研究在高龄HF患者中对比了氯沙坦与卡托普利的疗效，结果显示，两组在全因死亡率、猝死或复苏后心脏骤停等方面无显著差异。OPTIMAAL研究在5477例急性MI和HF的患者中发现，氯沙坦组心血管死亡率和全因死亡率均高于卡托普利组，未能证实氯沙坦有与ACEI相当的作用。VALIANT研究在MI后患者中开展，对卡托普利和缬沙坦的分析显示，两组间心血管病死率和病残率几乎无任何差异，但缬沙坦组耐受性显著优于卡托普利组。这些研究结果提示ARB和ACEI具有同等的心血管保护作用，且ARB耐受性更好，有利于提高患者对治疗的依从性，是抗高血压治疗优选的基础药物（图3）。

JIKEI HEART研究证实缬沙坦在亚洲人群中的显著获益
    JIKEI HEART研究纳入3081例亚洲高血压合并冠心病、HF、糖尿病或其他高危因素的患者，入选前接受非ARB类传统治疗，随机分配加用缬沙坦 80 mg或非ARB类其他药物。该研究因缬沙坦的显著益处被提前终止。与对照组相比，缬沙坦组心血管病死率和病残率风险降低39%（P=0.0002），新发和复发卒中/TIA风险降低40%（P=0.028）。鉴于该研究是针对亚洲人的研究，结果对中国心血管病患者可能更具可比性。

缬沙坦剂量选择 遵循个体化原则
    为评估缬沙坦单用及联用使高血压患者血压达标的时间，我们对9项固定剂量试验（n=4278）进行了荟萃分析，患者分别接受缬沙坦80 mg、160 mg和320 mg单药治疗或与小剂量氢氯噻嗪（HCTZ）联合治疗。结果显示，无论单用或联合应用，高血压达标率及达标速度均随缬沙坦剂量增加而增高，且联合治疗优势更明显，其中缬沙坦320 mg/HCTZ 治疗8周使2级高血压患者75.8%血压达标。

    MARVAL试验证实缬沙坦 80 mg在降低蛋白尿等方面显著优于CCB，且独立于降压效应，因此缬沙坦被认为是糖尿病肾病患者的首选降压药物。为明确该效应是否存在剂量依赖性，研究者在DROP研究中观察了缬沙坦（160 mg、320 mg和640 mg）对高血压合并糖尿病和白蛋白尿患者的影响。结果发现第30周时缬沙坦160 mg组显著降低蛋白尿25%，320 mg组显著降低蛋白尿达51%（表2）；代文640 mg组尿白蛋白排泄率（UAER）恢复正常的比例显著增高且无明显不良反应，血钾和肌酐水平与160 mg组和320 mg组相当。该研究提示在合并2型糖尿病的高血压患者中应用大剂量缬沙坦能更显著地降低UAER，且具有良好的耐受性，因此至少在2型糖尿病患者中为达到最佳肾功能保护需要更大剂量的缬沙坦。在临床实践中应根据患者合并疾病等情况，选择能提供最佳器官保护作用的缬沙坦剂量，使患者最大程度获益。

    RAS抑制剂显著的降压效果和卓越的靶器官保护作用，奠定了其作为高血压治疗基础药物的地位。ARB临床研究正不断向纵深发展，其降压效果、对心、肾、脑等器官的保护作用、降低新发糖尿病等独立于降压之外的作用已得到大型研究证实，且其耐受性良好，有助于提高患者依从性，易于获得长期的益处，是高血压单药治疗及联合用药的理想选择。