编者按：近年来随着对心血管疾病发病机制的深入研究，维生素D逐渐走进了人们的视线。维生素D的发现是医学界一项伟大的成就，维生素D受体广泛分布于血管平滑肌、内皮细胞及心肌细胞。尽管受维生素D缺乏影响最大的是肌肉骨骼系统，但越来越多的证据表明，维生素D缺乏可影响心血管系统。维生素D缺乏与心血管事件风险增加之间的因果关系如何？补充维生素D能否有效最终降低心血管事件危险呢？

    维生素D是人体必需的一种微量元素，对人体多种器官的发育和功能都起到重要的作用。体内维生素D主要有两个来源，从食物摄取和自身合成，其中95%由皮肤在日光照射下产生，剩余5%来自食物摄取。在体内维生素D首先被转化为25-羟维生素D[25-(OH)D]，25-(OH)D是血液中主要的维生素D，能够反映体内总维生素D的状况。25-(OH)D在肾内1-α羟化酶的作用下转化为1，25-羟维生素D[1，25-(OH)2D]，后者是体内维生素D的主要活性物质。但血中1，25-(OH)2D的水平与体内总的维生素D的水平并不相关，因此在临床检测中应用较少。1，25-(OH)2D进入细胞核后同维生素D受体结合，起到转录调节因子的作用，从而可以控制200余种基因的表达。维生素D受体分布于体内多种器官，因此维生素D可以调控多种组织和器官的功能。在体内维生素D的作用主要是促进Ca2+吸收，维持体内的钙稳态，维生素D不足可发生钙缺乏以及继发性甲状旁腺功能亢进等疾病。
通常认为维生素D同骨骼的发育关系密切，但近些年来的研究发现维生素D缺乏可能和心血管疾病的发生相关，事实真的如此吗？

维生素D是一种心血管病的危险因素，维生素D的缺乏与多种心血管疾病的发生有关，补充维生素D可以预防多种心血管疾病的发生。

    在NHANES III注册研究中入选了14 000余名美国成年人（7186名男性和7902名女性），研究发现维生素D缺乏同高血压（OR=1.30）、糖尿病（OR=1.98）、肥胖（OR=2.29）和高甘油三酯血症（OR=1.47）相关。生态学研究表明，从赤道向两极，随着纬度的升高（光照时间缩短），心血管病的发病率也逐渐升高，这可能与高纬度地区日照不足引发的维生素D缺乏有关。

    在Framingham Offspring Study中，通过测量受试者血液中25-(OH)D来反应体内维生素D的状况，1735名受试者参加了试验。主要终点事件是心血管事件，包括心肌梗死、心绞痛、卒中、TIA、跛行及心力衰竭。平均随访5.4年，发现25-(OH)D<15 ng/ml的患者较25-(OH)D≥15 ng/ml的患者更易发生终点事件（HR1.62，95%可信区间1.11~2.36，P=0.01），在高血压患者中这中作用更为明显（HR 2.13，95%可信区间1.30~3.49），而在非高血压患者中这种作用并不明显（图1）。作者认为，缺乏维生素D与心血管疾病的发生相关。     


    Pilz等报道了有关3299名高加索人维生素D与心力衰竭和心源性猝死的研究，结果显示25-(OH)D不足同心力衰竭、心力衰竭致死和心源性猝死相关。在婴幼儿缺钙和维生素D可能会引起婴儿致命性心力衰竭。Zittermann等发现，在纽约心功能（NYHA）分级>II级的患者中，血液中25-(OH)D和1，25-(OH)2D的水平降低，并且25-(OH)D和1，25-(OH)2D的水平同血液中NT-proANP的水平呈负相关，作者推测这可能和维生素D缺乏时引起的血液中Ca2+代谢障碍有关，并且作者认为维生素D缺乏可能是心力衰竭的发病因素之一。维生素D缺乏时Ca2+水平下降，从而引起心肌细胞收缩功能受损和与Ca2+相关的代谢蛋白质合成和代谢功能的紊乱，导致心功能下降，并且维生素D可以直接通过影响细胞内基因的表达（如钙结合蛋白）等途径来影响Ca2+的功能和心肌收缩力。

    当维生素D缺乏时，体内Ca2+含量下降，刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素，动员骨骼中的钙，来维持血钙。长期慢性维生素D缺乏可以导致继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺激素过量分泌。而研究表明甲状旁腺激素升高（≥250 pg/ml）的患者其发生心血管事件的风险是甲状旁腺激素<250 pg/ml者的2倍，另一项研究显示，在老年人中甲状旁腺升高的人群其死亡率是正常者的2倍。甲状旁腺激素的升高可以引起高血压，并增加心肌收缩力，从而导致心肌细胞和血管平滑肌细胞的肥厚、凋亡和纤维化，并且，维生素D降低以及甲状旁腺激素的过分分泌可以导致心脏瓣膜和心肌的钙化。

    多个试验证实补充维生素D可以减少心血管事件的发生。有研究报道每日摄取800 IU维生素D（饮食+补充）的人群与每日摄取维生素D≤400 IU的人群相比发生2型糖尿病的风险降低1/3。而在一项10 366名丹麦儿童参与的实验中，在出生的第一年每日给予维生素D≥2000 IU在随后的31年中1型糖尿病的发生率减少78%，而荟萃分析5个临床观察试验也证实了这一结果。维生素D可能和控制血压有关。Krause等报道增加UVB的照射量可以使1，25-(OH)2D的含量增加180%，伴随收缩压和舒张压下降6 mm Hg，并且患2型糖尿病合并低1，25-(OH)2D的患者补充10 000单位维生素D可以使收缩压下降14 mm Hg，并能明显改善内皮功能。

    维生素D缺乏引起心血管事件发生率增高的机制尚不明确，可能与以下几个方面有关：首先，研究表明1，25-（OH）2D通过抑制肾素的表达参与调节肾素-血管紧张素系统。动物实验证实表明在不表达维生素D受体的小鼠中肾素-血管紧张素的表达明显升高，继而发生高血压和心肌肥厚。在人类的研究中也证实了1，25-(OH)2D能够抑制肾素合成，从而导致血压下降。其次，在血管平滑肌细胞和内皮细胞中也存在维生素D受体的表达，并且这些细胞有将25-(OH)D转变成1，25-(OH)2D的功能。在体外研究中，1-25(OH)2D可以通过与其受体作用直接抑制平滑肌细胞和心肌细胞的增殖，并且可以抑制淋巴细胞释放细胞因子。第三，维生素D缺乏可以引起继发性甲状旁腺功能亢进，并且能增加糖尿病的发生从而使心血管事件的发生率增加。甲状旁腺素可促进细胞肥大及血管重塑。其他的研究表明甲状旁腺素有促炎效应，可刺激血管平滑肌细胞释放细胞因子（图2）。


    目前关于血液中最佳的25-(OH)D范围尚无统一的意见，多数专家倾向与将25-(OH)D<20 ng/ml定义为维生素D缺乏（deficiency），而将25-(OH)D在21~29 ng/ml定义为维生素D不足（insufficiency），>30 ng/ml定义为正常。

维生素D缺乏不是一个心血管病危险因素，补充维生素D对于心血管事件的发生率没有影响。
    尽管已有许多研究表明维生素D缺乏是心血管疾病发生的危险因素，但是，也有很多实验得出相反的结论。

    许多研究显示维生素D缺乏可能和糖尿病、高血压等已知的心血管危险因素的发生有关，并且补充维生素D能够预防糖尿病、高血压的发生，但也有作者持不同的观点。如在基线状态为空腹血糖受损的患者，摄入维生素D和钙与安慰剂相比能够降低3年内空腹血糖的上升速度和胰岛素抵抗的发生率，但这种现象在基线血糖正常者中并没有出现。并且，补充维生素D能够预防糖尿病发生的证据多存在样本数小，随访时间短以及药物用量等方面的缺陷。

    Forman等对3个大型临床实验进行分析，得出结论大剂量摄入维生素D并没有减少高血压的发生率。该作者分析了超过200 000受试者的信息，通过调查问卷的形式记录受试者的基线情况，日常饮食情况及健康状况，从而计算出每日维生素D的摄入量，将每日维生素D摄入量分成不同等级，并且记录随访期间（随访8~16年）高血压的发病情况，最终发现在调整其他危险因素后，每日摄入大量维生素D并不能减少高血压的发生。另外，Snijder等分析了≥65岁的1321名荷兰老年人的血压和血中25-(OH)D、甲状旁腺激素及血压的关系，发现同血压水平相关的是甲状旁腺激素而不是25-(OH)D。

    Suzan等分析了83例年龄≥65岁的老年心力衰竭患者，发现心力衰竭患者的1，25-(OH)2D较正常对照组明显下降，但作者认为这可能是由于心力衰竭患者受运动能力所限较少进行户外活动所致，并且心力衰竭患者的肝功能、胃肠道功能，及肾功能的下降均影响到1，25-(OH)2D的合成，导致1，25-(OH)2D含量下降。

    通常认为维生素D缺乏可以通过增加糖尿病和高血压的发生来增加冠心病的风险，但是来自印度的一个临床研究却得出了不同的结论，该研究涉及了143例急性心肌梗死或冠状动脉造影证实的冠心病的患者组成的病例组以及70名健康人组成的对照组，研究发现在病例组中25-(OH)D的含量要明显高于对照组（OR=5.17，95%可信区间2.62~10.12），说明高维生素D可能与冠心病的发生有关，而在另外一个病例对照研究中报道了179例急性心肌梗死的患者，结果表明25-(OH)D增高同冠心病的发生呈负相关（OR=0.43，95%可信区间0.27~0.69）。这说明维生素D与冠心病之间的关系尚需要进一步研究。

    那么补充维生素D是否能够预防心血管事件的发生呢？在Women阵 Health Initiative研究入选了3万余名绝经后的妇女，随机给予钙剂加维生素D（碳酸钙500 mg和维生素D3 200 IU每日2次）或安慰剂，平均随访约7年，结果显示补充钙和维生素D对心脑血管事件的发生没有影响。并且服用钙和维生素D似乎能够增加受试者的收<