一、背景

    急性冠脉综合征（ACS）是目前最常见的一种心血管急症。不管是ST抬高型或非抬高型ACS都需要积极治疗。标准抗栓治疗方案包括阿斯匹林、氯比格雷和肝素。对一些有胃炎、胃溃疡、胃部不适或急性发病的患者，医生常常同时给予质子泵抑制剂（PPI）。 2009年Lancet发表的PRINCIPLE-TIMI 44研究显示clopidogrel 和 prasugrel  与PPI合用能减少他们的抗血小板作用，有可能影响氯比格雷的抗血小板活性和增加心血管事件。                      

    Lancet杂志的作者， Dr Michelle O’Donoghue (Brigham and Women’s Hospital， Boston， MA)， 认为PRINCIPLE-TIMI 44研究只包括了201例患者，样本量很小，研究终点也只是观察了血小板聚集率。TRITON-TIMI 38 研究更接近临床实际情况，该研究包括了13600例患者，研究终点为临床事件，而不是血小板聚集率。在TRITON-TIMI 38研究中，没有看到PPI与clopidogrel或 prasugrel联合应用会增加心血管事件的危险。但目前只有TRITON-TIMI 38一项研究是随机双盲研究。这与原来的研究有矛盾。
PRINCIPLE TIMI 44研究结果

    在PRINCIPLE TIMI 44研究中，201例PCI治疗患者随机分配prasugrel 或clopidogrel 600-mg 负荷量组，在两组中，PPI都轻度减少血小板聚集抑制率（表1）

    表1 PRINCIPLE-TIMI 44研究: PPI使用与否对血小板聚集率抑制的影响

   药物                  PPI (%)      No PPI (%)          p
Clopidogrel               23.2          35.2             0.02
Prasugrel                 69.6          76.7            0.054

    PRINCIPLE研究同原来的几项研究结果是一样的，clopidogrel或 prasugrel与PPI联合应用能轻度影响血小板聚集性，但没有增加心血管事件。显然替代终点不能代表临床终点。但提示我们血小板功能和临床事件之间的确切关系仍需要进一步研究和探索。几年以前，我们也观察到，阿托伐他汀能降低clopidogrel的抗血小板活性，但与心血管事件并没有直接相关性。

    二、TRITON-TIMI 38研究具有重要意义

    TRITON-TIMI 38研究的发现具有重要意义。这至少引起了有关clopidogrel和PPI相互作用的激烈争论。PPI对clopidogrel，血小板聚集抑制的影响不能被忽视。尽管只有中等影响，也可能引起严重的不良事件。这有两种可能：PPI可能的确会降低clopidogrel的抗血小板作用；TRITON-TIMI 38研究的确没有发现PPI增加心血管事件，中等减少血小板聚集对于PPI和clopidogrel 或 prasugrel合用是安全的。

    临床医生对副作用非常重视，如果患者有高凝状态（糖尿病患者），选用与clopidogrel 或 prasugrel相互作用较少的PPI如非奥美拉唑（omeprazole）药物，可能很有意义。

    原来的研究发现clopidogrel 或 prasugrel与PPI合用增加心血管事件，可能与患者有胃部疼痛，在服用PPI的同时，停用了几天clopidogrel 或 prasugrel有关。这种现象会增加心血管事件，而不是PPI本身。

    PRINCIPLE 研究显示clopidogrel 和prasugrel与PPI合用血小板抑制轻度下降，这是第一次显示prasugrel和clopidogrel一样能轻微降低血小板抑制率；prasugrel的血小板抑制比clopidogrel强的多，clopidogrel不增加心血管事件，prasugrel 更不会增加心血管事件。

    三、TRITON-TIMI 38研究的数据 

    最近的 Lancet 杂志报道的TRITON-TIMI 38研究中，包括13608例ACS患者， 随机使用prasugrel 或clopidogrel， 4529例（33%）在随机时使用PPI。服用PPI的患者多为老人、女性、白人和非ST段抬高的ACS。在随机分组时，有溃疡病史、血红蛋白低的患者也多服用PPI。多变量Cox模型分析显示：不管哪一种药物，PPI与一级终点事件发生率（死亡、MI、中风）都没有相关性（表2）。与支架血栓事件和出血风险也没有相关性。

    表2 TRITON-TIMI 38研究: PPI使用与否一级终点发生率 
     药物        PPI (%)   No PPI (%)   Unadjusted  HR (95% CI)         p 
  Clopidogrel    11.8       12.2           0.98     (0.84–1.14)      0.80
  Prasugrel      10.2        9.7           1.05     (0.89–1.23)      0.58

    由于PPI在随访的任何时候都可以随时停用，在不同时间段、不同PPI、有无其他抗胃酸药物（包括H2拮抗剂）和对CYP2C19有影响药物的亚组分析中，也未见PPI与clopidogrel 或 prasugrel的相互作用会增加心血管事件。

    四、小结 

    汇翠分析发现，PPI与clopidogrel 或 prasugrel合用，能降低抗血小板聚集抑制率，但没有增加心血管事件发生率。替代终点血小板聚集抑制率不能代表临床终点发生率。PPI可以与clopidogrel 或 prasugrel合用。但PPI可以与clopidogrel 或 prasugrel合用是否增加心血管事件的争议将会继续存在。