Dr. Eliot A. Brinton，医学教授，美国犹他大学医学院副教授及心血管遗传学代谢分部主任。近期他就他汀治疗的风险与利益的话题接受采访。 

问 : 为什么目前他汀类的安全性会受到如此广泛的重视呢? Dr. Brinton: 他汀类的安全性是公众、临床医生以及决策者都非常关心的问题，究其原因，部分是由于西立伐他汀（Baycol， Bayer）的安全性问题最终使该药从市场上撤回。最近上市的罗苏伐他汀（Crestor，AstraZeneca）再次引起了人们对他汀安全性的关注。药物的安全性一直是人们关心的问题，但是对于他汀类尤其引人注目，其中有几个原因。首先，可能也是最重要的原因，它们是最常用的药物之一。在今天的美国，如果按产品价值统计，他汀是使用量最大的单药。其次，它们的服药时间较长。在患者服用他汀类药物的漫长过程中，有许多因素可以诱导不利事件的发生，包括患者不可预测的身体状况变化。最后一个非常重要的原因是他汀常用于中年或者老年患者，这些患者往往同时服用其他多种药物。多种药物同时服用大大增加了药物之间发生相互作用的总体风险，而且这些高龄患者的多种基础病也是药物安全性的重要隐患，即使这些患者的身体很健康，高龄本身就使药物毒性反应发生的风险大大增加。 

问 : 肌病的发生率有多高? Dr. Brinton: 在大部分他汀类临床试验中，受试者肌病的发生率低于1%。但是在临床工作中，至少出现1种肌病症状的患者比例远大于1%。在临床试验中肌病发生率低的原因可能是入选标准通常排除了那些有可能出现药物之间相互作用或者存在其他合并症的高危患者，而在临床工作中，医务人员却不能排除这部分患者。一些研究表明服用他汀类的患者中有1/4甚至1/3患者迟早会出现明显的肌病表现。 

问 : 不同他汀类药物之间发生肌病的风险有什么差异吗? Dr. Brinton: 首先，我们不得不承认，虽然他汀类引起的肌病是非常重要的临床问题，但是我们对其机制还知之甚少，这也正是我们很难改善治疗或者预防措施的重要原因。 他汀引起的肌病具有明显的剂量相关性，因此低剂量的他汀引起肌病的风险通常要远远低于高剂量。从这个角度考虑的话，他汀给药的间歇时间也许有利于肌肉的自我修复，因此他汀隔日给药应该能降低肌肉损害的风险。这种给药方式尤其适用于半衰期长的药物或者缓释制剂，使药物能够在给药间歇仍然抑制肝脏的胆固醇合成，从而有效降低胆固醇水平。 不同他汀类药物在引起肌病的风险方面还是存在一定差异的。风险高于平均总体风险的他汀类药物包括那些非常有效的药物：洛伐他汀(Mevacor)和辛伐他汀(Zocor)。但是，肌病的发生风险与降脂效果并不成比例，例如降LDL胆固醇最有效的阿托伐他汀(Lipitor)和罗苏伐他汀(Crestor)，其引起肌病的风险并没有升高。引起肌病风险低于平均风险的药物包括氟伐他汀(Lescol)和普伐他汀(Pravachol)，这2种药物尤其适用于有肌病症状或者高危患者。 就引起肌病的风险而言，普伐他汀曾长期被认为是一种最安全的他汀类药物。但是在文献报道中，氟伐他汀引起肌病的风险实际上却是最低的。在ALERT研究中，氟伐他汀通过了最严峻的肌病风险考验。该试验纳入了2000多名肾移植并且服用环孢菌素的患者。其中一半患者，也就是将近1000名患者同时服用了氟伐他汀。令人惊讶的是，经过几年的随访后，同时服用环孢菌素和氟伐他汀的患者发生肌病的风险与那些服用安慰剂的患者没有明显差异。这个证据有力的证实了氟伐他汀在肌病方面的安全性。在这些药物之间相互作用风险极高的患者中，我们常常需要同时使用抗动脉粥样硬化的他汀类药物，ALERT研究的结果对于全剂量氟伐他汀在这类患者中的应用是非常鼓舞人心的。 

问 : 那么，与其他药物的相互作用如何呢? Dr. Brinton: 氟伐他汀和普伐他汀在药物之间相互作用的风险要低于其他他汀类药物。一些临床医生认为普伐他汀安全性高的原因在于它的水溶性，但是其他水溶性的他汀类，例如罗苏伐他汀的安全性还有待于进一步证实。然而，虽然氟伐他汀不是水溶性的，却是非常安全的，发生药物之间相互作用的风险极低，其安全性在多数情况下还优于普伐他汀。 一些科学文献报道服用烟酸类药物会增加他汀类发生肌病的风险。但是，有趣的是，FDA批准的药物Advicor中含有缓释的烟酸 (Niaspan) 以及非专利药洛伐他汀，它发生肌病的风险却没有增加。对降脂药物的联合使用需采取谨慎的态度，但是烟酸和他汀类联合使用引起肌病的风险却没有明显增加，至少其风险不会高于非诺贝特。 吉非贝齐是极其常用的贝特类药物，不但廉价，而且能明确降低冠心病 (CHD) 事件的风险。但是，吉非贝齐一旦与他汀类药物合用就有可能增加循环中的他汀水平、使CPK水平升高以及引起肌肉症状，只有氟伐他汀是例外。因此，在这种情况下，氟伐他汀显得尤其适用。不过，另一种在美国很常用的药物，非诺贝特，与所有他汀类药物的联合使用都是安全的。不幸的是，这种药物不但价格昂贵，而且在一些药典中也不常见。而且其降低CHD事件风险的效果也不理想。 

问 : 影响他汀类安全性的主要因素是什么呢? Dr. Brinton: 他汀类主要是通过细胞色素P450 3A4系统代谢的，由于许多药物都是通过这个途径代谢的，因此他汀类容易与其他药物之间发生相互作用。而其他的细胞色素P450途径则相对比较安全。他汀缓释制剂有2种：氟伐他汀 (Lescol XL)和洛伐他汀 (Altocor)。这2种药物发生肌病和药物之间相互作用等系统并发症的风险都相对较低。这对于那些需要复合给药、虚弱或者高龄等发生药物之间相互作用风险较高的患者选择他汀类药物时尤其显得重要。 氟伐他汀和罗苏伐他汀都是主要通过细胞色素P450 2C9途径进行代谢的，但是它们的安全性并不相同。对于其机制我们还不清楚。对于氟伐他汀的安全性目前有许多证据，但是对于罗苏伐他汀相关的证据却很少。最近，由于大剂量罗苏伐他汀使发生肌病的风险明显增加，欧盟 (EU) 已经对罗苏伐他汀的推荐开始剂量采取了更加保守的态度。虽然这仅使EU的标准更加接近美国对这种药物的标准，但是FDA已经感到非常有必要警告临床医生遵循美国的标准，从而减少发生肌病的风险。 

问: 他汀类还有其他需要引起注意的安全性方面问题吗? Dr. Brinton: 虽然几乎所有的药物都会引起头痛、皮疹、乏力以及不适，但是他汀类引起这类症状的风险并不高于安慰剂。早期的一个或者二个研究曾表明他汀类药物会增加癌症的风险，但是最近的综述表明他汀类不会增加癌症的风险。