近年来，ARBITER、GAIN、ASAP以及METEOR等多项他汀类药物研究不断发表，证明除降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平外，他汀类药物有稳定或逆转动脉粥样斑块的作用。但是，现有的斑块相关研究，由于研究设计、评估方法等不同，有时也会呈现不同、甚至矛盾的结论。如同为斑块评估的REVERSAL 和ASTEROID研究：以总斑块体积变化百分比（TAV）为主要终点的REVERSAL研究显示，阿托伐他汀（立普妥ǎ└0 mg较普伐他汀40 mg显著降低TAV（2.7% vs. -0.4%，P=0.02，图1）。而ASTEROID研究显示瑞舒伐他汀40 mg使主要终点斑块体积变化百分比（PAV）较基线值显著降低-0.79%（P<0.001），逆转了斑块进展。这是否就能说明瑞舒伐他汀能够更好地影响斑块呢？是否能够依据此研究结果决定临床的用药呢？提升高度，冲破迷雾，正确评估他汀斑块研究的结果及其对临床实践的意义非常重要。

研究是否为随机对照试验
    研究的设计、操作和质量直接影响研究结果的可信度，如是否设置对照组、治疗分配是否随机、随机方法是否正确、两组基线是否一致、是否为双盲、是否交待全部研究结果、随访完整性如何以及有无干扰和污染等。在证据金字塔中，随机对照双盲研究位居第二层，仅次于荟萃分析。与病例报告、病例对照研究以及队列研究等相比，随机对照双盲研究更加严谨、科学，对指导临床更有价值。
    REVERSAL研究是严格的随机对照试验（RCT）。与REVERSAL不同，ASTEROID研究没有设置对照组，而是同一患者服药前后自身对照。非对照设计的局限性决定了研究无法排除可能的混杂因素，难以证明斑块逆转是由于服用瑞舒伐他汀还是其他因素影响，亦或是瑞舒伐他汀+其他因素的结果。瑞舒伐他汀能否经得起严格的RCT考验? METEOR研究给出了答案。在RCT设计的METEOR研究中40 mg瑞舒伐他汀组12个颈动脉节点的颈动脉内膜中层厚度（CIMT）变化仅为-0.0014 mm/y，P=0.32，即仅仅阻止了斑块的进展，没有能够达到预期的逆转斑块的效果。
研究用药方案在临床上是否可实践
    GAIN、ESTABLISH、REVERSAL、ASAP、ARBITER等研究分别在急性冠脉综合征（ACS）/经皮冠状动脉介入（PCI）术后、冠心病、家族性高胆固醇血症以及高胆固醇血症等人群中一致证实了20 mg~80 mg阿托伐他汀具有稳定/逆转斑块的作用。而瑞舒伐他汀的两项斑块研究ASTEROID和METEOR所用剂量均为瑞舒伐他汀40 mg，超过中国说明书批准的最大剂量（20 mg/d），这一剂量能否对斑块起到同样作用尚有待进一步证实。尽管40 mg剂量在国外获得批准，但是在西方人群中40 mg瑞舒伐他汀的安全性也令人不得不担忧。在ASTEROID研究中，40 mg瑞舒伐他汀治疗的患者脱落率达12.2%，而REVERSAL研究中80 mg阿托伐他汀组脱落率仅为6.4%。
是否有硬终点证据的支持
    评估动脉粥样硬化风险的终点有两大类，一类是事件终点（如卒中、心肌梗死等）；另一类是替代终点，目前最常用的是LDL-C水平及斑块影像学检查终点等。替代终点在一定程度上可预测终点事件，但是两者并不完全划等号。华盛顿大学的Thomas R. Fleming等分析指出，替代终点有时并不能预测某种治疗干预的真正临床疗效。Torcetrapib的失败就证明了这一点：流行病学研究显示升高HDL-C水平与心血管疾病风险降低相关；而Torcetrapib是最强的升高HDL-C的药物，但在临床终点研究（ILLUMINATE）中，Torcetrapib虽然使HDL-C水平显著升高51%~72%，却未降低心血管事件风险，反而使其升高25%。尽管斑块研究比生化指标更进一步，但是研究中观察的数个斑块不能代表全身动脉粥样硬化的整体情况；心血管事件的发生也并不完全取决于斑块的大小，斑块的性质是影响临床结局的另一个重要因素。
    Thomas R. Fleming等在其分析中进一步指出，虽然以替代终点为评估指标的临床试验能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。因此，斑块终点用于临床研究可提供有价值信息，但指导临床还需慎重对待。在考虑到对指导临床实践的指导意义时，则需要将替代终点研究如斑块的稳定或逆转与临床硬终点研究的结果相对照，评估其结果是否具有高度一致性。在他汀相关研究中，阿托伐他汀的稳定或逆转斑块的研究与临床终点研究结果具有良好的一致性（图2），其中ASCOT、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL等6项临床终点研究影响了NCEP ATP III指南、以及ADA（2007）、NKF（2007）和AHA/ASA（2006）指南的制定与更新。因瑞舒伐他汀的临床硬终点研究中仅JUPITER研究在一级预防人群中获得阳性结果，因此瑞舒伐他汀的两项替代终点研究的结果是否可指导临床实践还需等待更多硬终点的研究去证实。

总  结
    他汀类药物研究结果的陆续发表为其稳定/逆转斑块的作用提供了证据，但要正确理解这些替代终点研究的临床价值，应该仔细分析研究本身，包括研究设计是否科学严谨、研究用药是否符合临床实践的常规；更重要的是要评估动脉粥样硬化斑块为替代终点的研究结果是否与临床终点研究结果一致。阿托伐他汀20 mg~80 mg，不仅有效地稳定/逆转斑块，而且具有多个临床硬终点研究结果的支持，为临床医生选择合适的他汀药物提供了可靠的依据。