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中国卒中预防，望尽天涯路
FEVER研究——循证医学的再次飞跃

    2005年举行的欧洲高血压学会第15届会议上，中国北京阜外医院的刘力生教授报告了FEVER研究 (The Felodipine Event Reduction Study)的结果，本刊也在第一时间对此研究作了介绍（见2005年8月第17期）。2005年12月，FEVER研究正式刊登于《Journal of Hypertension》，编者细阅FEVER研究全貌，简约数言 “再奏前曲”，希望“莫道桑榆晚”。

血压·卒中·中国人群
    ■ 脑卒中——中国人群的重要死因 中国为脑卒中高发国家，在人口总死亡的原因中，脑血管病高居亚军，年发病率达185~219/10万人，估计每年有200万人新发脑卒中，每年死于脑血管病150万人，存活的脑卒中700万人，其中75%以上留有不同程度的残疾，造成个人、家庭、社会巨大的社会经济负担，估计每年脑卒中费用约120亿元人民币。我国29个省市自治区脑血管病流行病学调查表明，高血压是脑梗死的首要危险因素之一，其发病率是心肌梗死的5倍。
    ■ 无声无息——1.5亿人成为巨大后备军 高血压在世界范围内日趋严重的势态，中国也未能幸免。2004年“中国居民营养与健康状况调查报告”报告：我国高血压患病人数达1.6亿多。但在中国高血压知晓率为30%，治疗率为25%，控制率为6%，即全国有70%高血压患者不知道自己患高血压，约1.1亿人不知道自己患高血压，已罹患高血压者约75%未接受正规降压治疗，94%的高血压患者的血压未达标。由此，1.5亿中国高血压患者正无声无息地成为脑卒中发生的巨大后备军。
    ■ 情有独钟——中国人群与卒中关系更为密切 不同于西方国家，对1.6亿中国高血压人群生存和生活质量造成极大威胁的是脑卒中事件（中国高血压人群发生卒中和心梗的比值比为8.0或8.7）。“东方脑卒中与冠心病协作研究”结果表明：对于中国人，血压与脑卒中的关系较血压与其他心血管事件的关系更为密切，死于卒中者在亚太地区达32%（vs澳大利亚人群为21%），而其中中国大陆达35%。

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    高血压作为卒中重要的危险因素参与心脑血管事件的发生，并影响患者生存。因此，在卒中一、二级预防中，控制血压达标极为重要。作为卒中大国，中国卒中预防的研究进展如何？为此中国医学科学院阜外医院心血管病研究所对中国进行的与卒中相关的临床试验进行了初步的综合评估：
    ■ “国”字领航，关注卒中 由中国牵头进行的大型临床试验包括： 中国老年人单纯收缩期高血压治疗研究（Syst-China）、上海老年人群中硝苯地平降压治疗的临床研究（STONE），成都高血压干预研究（CNIT），中国卒中后抗高血压治疗研究（PATS），以及令大家所瞩目的FEVER研究。中国参加的国际合作多中心随机对照试验包括：培哚普利卒中再发预防研究（PROGRESS）、老年高血压研究（HYVET）、降压降糖治疗2型糖尿病高危者预防血管病研究（ADVANCE）、替米沙坦心血管病事件研究（ONTARGET）、有效抗高血压药物理想组合研究（OCEAN）等。这些研究均为多中心随机对照临床试验，纳入患者多达数千例，全部试验的研究终点均包括卒中，部分包括了死亡及其他血管事件，平均随访2～5年。
    ■ 群英出击，“首脑”获益 在这些临床试验中几种主要的抗高血压药物均挂帅出征：Syst-China、STONE、CNIT、OCEAN及FEVER试验用钙拮抗剂（CCB）治疗（包括尼群地平、硝苯地平、非洛地平、氨氯地平）。PATS和HYVET用利尿剂治疗、PRGORESS、ADVANCE和ONTARGET用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂治疗。所得结果也让人满意：钙拮抗剂（CCB）、ACE抑制剂及利尿剂均可减少卒中事件。例如：Syst-China、STONE和CNIT三项试验的治疗组与对照组比较，卒中危险下降了31%～56%（P=0.05～0.003），死亡危险减少10%～42%。表明钙拮抗剂长期治疗可减少高血压患者卒中事件，轻度减少死亡危险。而二级预防的结果也没让我们失望：PATS和PROGRESS试验为降压治疗预防脑卒中再发的二级预防研究，治疗组与对照组比较，卒中再发危险减少28%～29%（P<0.01～0.0001），轻微减少死亡危险。PROGRESS中亚洲人群亚组分析还发现：1520例中国病人卒中后血压达标治疗（<140/90mmHg），再缺血性卒中危险降低24%，再出血性卒中危险下降50%(高于其他种族)。 这些临床试验数据均已经证实，有效的降压治疗对中国高血压及脑血管病患者是有益的，再者，高血压患者可以从卒中后降压治疗中获益，但需要考虑病人个体的具体情况，分析其是否存在再次卒中的高危因素及相关疾病，以决定是否应当降压及降压的程度。
    ■ 同行竞技，CCB略胜一筹 利尿剂、ACE抑制剂和CCB带来的卒中获益，人们进一步开始思考是否存在多少之分？2003年的一项荟萃分析中（BPLT）对于卒中的发生进行头对头的药物比较发现，无论是ACE抑制剂和利尿剂，CCB和利尿剂，还是ACE抑制剂和CCB相比较，最终结果CCB预防卒中发生的作用都是最肯定的。与ACE抑制剂相比，CCB对脑卒中发生的相对危险度多降低12%，与利尿剂相比多降低7%。而HOT研究，90年代后期著名的临床试验，则为CCB对中国人群的疗效提供了循证医学证据，该研究采用分步的治疗方法把血压控制在不同的目标水平，其中纳入200例亚洲患者，研究结果显示亚洲人群采用相同的以非洛地平缓释片为主体的治疗方案在3个不同的目标组，舒张压的下降超过全球的平均下降幅度，提示亚洲人群应用二氢吡啶类CCB为主体的降压方案有更好的降压效果，舒张压的降压达标率接近100%，达到97%，而全球其他种族人群的达标率为86%。 短短二十多年，中国陆续牵头或参加国际合作进行了这些大规模、多中心降压治疗随机对照临床试验，研究终点均包括卒中，涉及卒中的一级/二级预防，研究药物包括CCB、ACE抑制剂和利尿剂等。此外，对于脑卒中急性期也进行了大样本研究，包括中国心脏研究-1（CCS-1）、中国心脏研究-2（CCS-2）、中国急性脑卒中研究（CAST）。从这份总结，我们不难看出：对于卒中预防的探索，中国医学界可谓是望尽天涯路。然而FEVER研究的出现，让卒中的循证医学研究再次飞跃。

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    HOTChina研究明确了针对中国高血压患者降压的最佳治疗方案后，广大的医疗专家将目光进一步的放在了如何减少中国高血压患者的终点事件上。由此，带出了非洛地平降低并发症 (FEVER)研究的诞生。此外，已有直接证据支持伴有糖尿病和心血管疾病的高血压患者的SBP应降至目前指南所推荐的目标<140mmHg时，可从降压治疗中获益；但前面所提及的这些研究却未涉及降压治疗对有其他危险因子的高血压患者所产生的影响， FEVER克服了上述弱点，为CCB降压治疗的益处提供了更多证据。 FEVER研究也是由中国牵头进行的临床试验，研究一级终点为脑卒中（致死性和非致死性），具体的研究方案设计和结果在2005年8月第17期《国际循环》中我们已作了介绍，在此不再重复，只是对这项令人瞩目研究的特色，和令人振奋的结果进行评述。
    在整个试验过程中，两组血压均有显著下降，至研究结束时，非洛地平+利尿剂组的收缩压与舒张压分别为138.1/82.3mmHg，而安慰剂+利尿剂组则为141.6/83.9mmHg，不难看出，非洛地平组的血压明显的低于安慰剂组，并且这种降低始终贯穿于整个研究过程。 因为东方人脑卒中发生比率高，所以研究一级终点为脑卒中，研究结果也令我们满意：非洛地平+利尿剂组与单用利尿剂组相比可显著降低脑卒中（致死性和非致死性）的发生率（非洛地平+利尿剂组可进一步降低脑卒中的发生率27%）。欧洲高血压会议名誉主席、意大利米兰大学Zanchetti教授分析此项研究时指出，钙拮抗剂方案和安慰剂相比，即使是两组血压只有4/2 mmHg的差别，非洛地平组的主要终点也显著下降，进一步说明了东方人血压与卒中发生有密切关联。 尽管东方人血压与心脏事件的关联性不如卒中，但所有的心脏事件也明显下降，证实了非洛地平对降低所有心血管事件、所有的心脏事件、所有原因的死亡、心血管死亡、冠脉事件发生率等方面有着明显的优势（非洛地平+