霍勇    北京大学第一医院

卒中一级预防，ARB功不可没
    高血压是脑梗死和颅内出血（ICH）的主要可控危险因素之一。血压与卒中风险之间存在显著的持续性、进阶式、独立、预测性和病因学的强相关性，高血压患者发生卒中的相对危险度（RR）高达8.0；而有效降压可使卒中的RR降低32%。因此，有效控制血压对预防卒中的重要性不言而喻。2010年《AHA/ASA卒中一级预防指南》明确建议：血压控制目标值为收缩压<140 mm Hg、舒张压<90 mm Hg，这一水平与较低的卒中和CV事件风险相关；合并糖尿病或肾脏疾病的患者，血压目标值为<130/80 mm Hg（I/A）。
    糖尿病已被认定为冠心病的等危症，不仅增加患者对动脉粥样硬化的易感性，而且升高致动脉硬化危险因素的患病率，尤其是高血压和血脂紊乱。研究证实，积极控制血压可显著降低高血压合并糖尿病患者的卒中风险。 在2型糖尿病患者中进行的UKPDS试验中，强化降压（治疗后平均血压144/82 mm Hg）与标准降压（治疗后平均血压154/87
mm Hg）相比，使卒中风险降低达44%（P=0.013）。LIFE研究在9193例原发性高血压（160~200/95~115 mm Hg）合并左室肥厚的患者中比较了ARB制剂氯沙坦和β受体阻滞剂阿替洛尔的疗效。2组血压下降幅度相近；在1195例合并糖尿病患者亚组中（图1），氯沙坦组主要血管事件发生率显著降低24%（RR 0.76；P=0.031）；卒中风险下降21%（RR 0.79），虽然由于发生事件病例数较少而未达到统计学差异，但降低卒中风险的获益趋势显而易见。 2010年《AHA/ASA卒中一级预防指南》推荐：高血压合并糖尿病患者应接受ACEI或ARB治疗（I/A）。LIFE研究结果无疑为这一推荐提供了重量级证据。

房颤上游治疗，ARB崭露头角
    上游治疗可预防或延缓与高血压、HF或炎症（如心脏外科手术后）相关的心肌重构，从而阻止新发房颤（一级预防）或房颤复发以及进展为永久性房颤（二级预防）。RAAS阻断剂、他汀和ω-3多不饱和脂肪酸是目前常用的房颤上游治疗药物。
    1. 房颤一级预防，LIFE研究奠定证据基础
    在房颤一级预防领域，多项左室功能不全和HF大型随机化试验的回顾性分析均表明ACEI或ARB治疗的患者新发房颤发生率低于安慰剂组；荟萃分析显示，ACEI和ARB治疗与房颤风险显著降低30%~48%相关。
    在高血压人群中，迄今仅有1项荟萃分析显示ACEI/ARB治疗使发作性房颤的RR显著降低25%，而这一趋势主要由以左室肥厚的高血压患者为研究对象的LIFE试验中所观察到的氯沙坦组新发房颤发生率较阿替洛尔组显著降低33%（6.8 vs. 10.1/1000患者年）的获益所驱动（图2）。基于此，2010年《ESC房颤管理指南》作出对上游治疗作为房颤一级预防的推荐：应考虑使用ACEI和ARB用于高血压、尤其是合并左室肥厚的患者，预防新发房颤（IIa/B）。LIFE研究再次为指南的制定和更新发挥了推动作用。

    2. 房颤患者CV终点获益，LIFE证据具有唯一性
    此外，LIFE研究还发现，与阿替洛尔相比，氯沙坦治疗改善了房颤亚组患者的主要CV结局。主要复合终点（CV死亡、卒中、心肌梗死「MI」）发生率降低达42%；单一事件终点CV死亡率降低42%，卒中减少45%，并呈现降低全因死亡率的趋势。而VALUE、GISSI-AF及ACTIVE I等试验均未能证实ARB治疗较其他活性药物或安慰剂改善CV结局。氯沙坦对房颤的预防及结局的改善是否具有特殊益处，值得进一步研究。

防治心力衰竭，ARB前景光明
    有CV危险因素的患者同时面临HF风险。虽然HF是进展性疾病，当前治疗技术能够做到稳定甚至逆转病情，从左室重构和功能不全进展至HF的病理生理进程可以通过干预而避免，延长轻-中度左室功能不全患者的生存期已成为可能。ACEI/ARB、β受体阻滞剂和心脏再同步化治疗（CRT）可延缓或部分逆转心肌重构。
    2010《HFSA心力衰竭实践指南》对HF预防和治疗中RAAS阻断剂的应用做出了详细推荐。ACEI仍是高危（冠心病、周围动脉疾病或卒中，以及合并糖尿病和其他主要危险因素、糖尿病合并吸烟或微量白蛋白尿）患者HF预防的首选（A级证据）。在无症状左室功能不全（ALVD，左室射血分数［EF］<40%但无HF临床症状和体征）患者中，推荐应用ACEI（A级证据）或ARB用于因咳嗽或血管性水肿而不耐受ACEI的者（C级证据），对控制危险因素和预防及延缓心室重构进展有重要价值。对EF≤40%的HF患者，建议常规使用ACEI；因咳嗽不能耐受ACEI者，使用ARB（A级证据）；对ACEI治疗中出现血管性水肿的患者应考虑ARB（B级证据）；而对MI后HF（A级证据）和EF降低的慢性HF（B级证据），考虑以ARB而非ACEI作为起始治疗；对已接受ACEI和β受体阻滞剂的最佳联合治疗而症状仍持续或进展恶化，考虑加入ARB（A级证据）。对于EF正常的HF，若无其他药物的特定适应证，应考虑给予ARB或ACEI（C级证据）；所有合并症状性动脉粥样硬化或糖尿病和一项其他危险因素的患者，均应考虑使用ACEI（C级证据），不耐受ACEI者应考虑ARB（C级证据）。
    ELITE和OPTIMAAL试验分别为评估ARB在慢性HF和MI后HF治疗中疗效的首项研究，均证实ARB氯沙坦（50 mg/d）与ACEI卡托普利疗效相当。而2009年AHA科学年会上公布的HEAAL研究表明，氯沙坦150 mg/d较50 mg/d进一步显著降低NYHA II-IV级、左室EF≤40%且不能耐受ACEI治疗的HF患者（n=3834）主要终点事件（HF住院或死亡复合终点）风险10%（P=0.027）（图3）；且HEAAL试验中大部分患者已接受β受体阻滞剂（72%）治疗，这一比例远高于既往的Vel-HeFT（38%）和CHARM研究（55%），因此这一额外获益更显可贵，也为未来ARB和ACEI在HF领域的对照研究提供了重要启示。

小结
    2010年三大指南进一步肯定了ARB在卒中一级预防、房颤上游治疗和HF防治中的重要价值，并对其应用指征作出了详细界定，进一步确立了ARB在心脑保护中的重要地位。
 

(编辑  真水)