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ATP敏感性钾通道—心肌缺血治疗的新靶点

第二届中国心绞痛论坛(China Angina Summit)会议简报

作者:国际循环网   日期:2011/5/13 13:36:11

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由默克雪兰诺公司抗心绞痛品牌药物喜格迈?(尼可地尔)举办的第二届中国心绞痛论坛(China Angina Summit)于2011年4月16日在陕西西安顺利召开。中国心绞痛论坛是专注于心绞痛领域的高端学术会,旨在为临床医生搭建高端学术交流平台,传递国内外心绞痛治疗的学术动态与争鸣。会议由上海瑞金医院的戚文航教授主持,邀请上海市第一人民医院刘少稳教授、法国蒙彼利埃大学Piot教授、北京医院刘蔚教授、广州南方医院吴平生教授和北京大学第三医院张福春教授做学术报告。此次论坛的内容主要集中在ATP敏感性钾通道(KATP)在心肌缺血中的作用、心肌预适应和后适应现象、冠脉微血管病变、心绞痛治疗的新理念、以及心率控制在冠心病管理中的意义等。来自全国的165名心血管领域专家应邀参会,共同对心绞痛治疗方面的最新进展进行探讨。

KATP通道:抗心肌缺血治疗的新靶点
    KATP通道作为一种非常特殊的离子通道,其特征是通道活性随胞内ATP浓度升高而被显著抑制,是一组将细胞膜电活动与细胞代谢紧密联系在一起的重要通道,在调节细胞功能和活动中起关键作用。当细胞缺氧或能量生成不足时,ATP浓度降低,KATP通道被激活,从而调节细胞的兴奋性,使其与细胞的代谢状态相匹配。与心肌缺血相关的KATP通道有血管平滑肌上的KATP通道和心肌线粒体上的KATP通道,是抗心肌缺血治疗的新靶点。
    血管平滑肌KATP通道开放可导致血管舒张,增加血流供应。 KATP通道开放剂对微血管的扩张作用逐级增强,这是KATP通道开放剂治疗心绞痛的重要机理之一,也是与现有扩血管药物所不同的。尼可地尔作为一种KATP通道开放剂可以有效地扩张不同管腔直径的冠状动脉(冠脉),尤其是扩张微小冠脉,这一点对改善心肌缺血非常重要,而现有的抗心肌缺血药物尚不能有 效地扩张微小冠脉。研究也证实,由于在微小冠脉缺乏将硝酸酯转化为NO的特异性代谢酶,因此,临床常用的硝酸酯类药物不能有效扩张微小冠脉(图1)。


    大量研究证实,缺血预适应可以显著减少长时间缺血所造成的心肌损伤,其中心肌线粒体上的KATP通道是缺血预适应的终末效应器。尼可地尔作为KATP通道开放剂,可以通过药物作用于线粒体上的KATP通道,模拟缺血预适应作用,研究证实,尼可地尔可以显著减少长时间缺血和过氧化物所造成的心肌细胞死亡,可以减少线粒体内的钙超载,提高线粒体的能量代谢水平,减少心肌细胞损伤,具有心肌保护作用。

缺血预适应和后适应:从实验室到临床
    心肌梗死面积是决定心肌梗死患者短期和长期死亡率的重要指标。梗死后再灌注治疗一方面可以改善患者预后,另一方面又造成心肌顿抑、心律失常、无复流等问题。1986年Murry教授发现,通过4次短暂的缺血可以显著减少长时间缺血(40分钟)所导致的心肌梗死,此现象被称之为缺血预适应现象,随后在人类心脏上也发现类似现象。2003年Zhao等报告犬心脏在长时间缺血后,反复给予缺血/再灌注,亦可以减少梗死面积,称为缺血后适应。目前发现无论是预适应还是后适应,都与心肌线粒体上的KATP通道及mPTP(线粒体通透性转换孔)密切相关。
    临床上能否利用这些靶点,使用药物诱发出和缺血预适应或后适应相似的“药物预适应”作用呢?Piot等在AMI患者行支架置入前给予mPTP抑制剂环孢A,发现与安慰剂组相比,5天后的CK释放及MRI明显改善,这种优势在6个月复查MRI时仍然存在。Tsuchida等在兔心的缺血再灌注模型中发现,线粒体KATP通道开放剂尼可地尔可显著减少心肌细胞死亡,也证实了线粒体KATP通道开放对减少心肌细胞死亡起决定性作用(图2)。Matsubara等报告在PTCA的病人中也发现尼可地尔“药物预适应”作用,相当于180秒的球囊扩张。IONA研究在5726例高危稳定性心绞痛患者中证实尼可地尔确实能够显著减少心血管事件,改善患者预后,证实了尼可地尔能够起到心肌保护的作用。《柳叶刀》对此研究给予了高度评价,认为IONA研究支持在慢性缺血性心脏病的治疗中药物“预适应”的益处。Piot教授在介绍尼可地尔使用情况时说,尼可地尔在法国已有10年的临床使用经验,已经取代长效硝酸酯成为心绞痛的长期治疗药物。

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版面编辑:沈会会  责任编辑:张衡



ATP敏感性钾通道心肌缺血

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