霍勇  北京大学第一医院
    人类抗击动脉粥样硬化（AS）性疾病已经走过了漫长征程，近半个世纪以来西方国家心血管疾病（CVD）负担大大减轻，心血管死亡率大幅下降，以他汀类药物为基础的降胆固醇治疗在其中发挥了基石作用。多年来随着新的研究证据不断积累，他汀应用范围仍在不断扩展。2010年6月29日，立普妥?（阿托伐他汀钙）获得SFDA批准拓宽适应证，用于冠心病或冠心病等危症合并高胆固醇血症或混合型血脂异常患者的治疗。这一信息标志着他汀治疗已经突破血脂水平的传统羁绊，成为冠心病患者的一线治疗用药，对于在中国冠心病患者人群中实现更充分的他汀治疗具有重大意义，将为中国冠心病二级预防注入强劲动力。

中国冠心病患者他汀治疗率较低
    立普妥获批SFDA冠心病治疗适应证对改变当前中国冠心病治疗现状有着重要意义。调查显示，我国冠心病治疗中他汀使用率较低，影响了冠心病患者人群的整体转归和长期疗效。BRIG研究（中国冠心病二级预防架桥工程）纳入国内65家医院、6126例冠心病患者，调查结果显示，虽然ACS患者住院期间他汀使用率达到78%，出院带药率63%，但是入院时LDL-C≥100 mg/dl和LDL-C≥80 mg/dl的ACS患者院前他汀治疗率分别仅6.6%和6.2%；复发ACS患者再次入院前服用他汀用于二级预防的比例也仅为13%。可见，在这一高危人群中他汀治疗率明显不足，他汀治疗的延续性更没有得到保持。分析其原因，患者的社会经济学状况与二级预防治疗状况密切相关；而他汀类药物单一的“高胆固醇血症”适应证也是影响医生处方的因素之一，LDL-C水平被视为使用他汀的“门槛”，导致血脂“正常”的冠心病患者面临两难的境地。
冠心病他汀治疗无需考虑血脂水平
    随着近年来对AS疾病的研究进展，单纯控制血脂等危险因素的传统CVD防治模式受到挑战。2002年JD Spence发表一项研究表明，严格遵照指南控制危险因素，仅15%和26%的患者颈动脉斑块稳定和逆转，59%的患者斑块仍继续进展；且斑块进展患者发生卒中、心肌梗死和血管性死亡的危险是斑块稳定患者的2.1倍（15.7% vs. 7.6%，P=0.005）。这一结果明确提示，单纯血脂等危险因素控制达标并不能彻底遏止AS病变进展和临床事件的发生。
    回顾4S研究发布以来16年的循证历程，他汀治疗在LDL-C水平正常的冠心病人群中积累了充分的获益证据（图1）。PROVE IT研究中，入选的ACS患者基线LDL-C为106 mg/dl，阿托伐他汀80 mg/d较普伐他汀40 mg/d进一步降低2年时主要终点事件率16%（P=0.005）。同样在LDL-C基线水平正常（98 mg/dl）的冠心病患者中进行的TNT研究表明，阿托伐他汀80 mg/d较常规剂量10 mg/d降低主要心血管事件率22%（P<0.001）；同时卒中风险也显著降低25%（P=0.02）。2005年胆固醇治疗研究者（CTT）协作组对14项他汀随机试验90 056例患者的5年随访数据进行荟萃分析，结果显示，他汀的心血管获益与患者基线LDL-C水平无关。

    基于大量的循证医学证据，各国稳定型心绞痛、不稳定心绞痛/NSTEMI、STEMI指南均一致推荐：所有冠心病患者均应接受他汀治疗而无需考虑LDL-C水平。
冠心病长期他汀治疗，有效管理不稳定斑块
    AS斑块是引致冠心病的罪魁祸首，稳定性冠心病是心血管医生临床上最常见的一类人群，越来越多的证据表明，稳定性冠心病并不等同于稳定斑块，采取必要措施稳定甚或逆转斑块，才可有效降低心血管事件风险。
    赵冬教授一项调查显示，北京1994-2002年间ACS住院患者中，58%既往已确诊冠心病，提示看似稳定性的冠心病并不稳定。Kruk对67例稳定型心绞痛患者进行冠状动脉造影，发现31.3%的患者存在多个易损斑块。Hong采用血管内超声（IVUS）评估113例稳定型心绞痛患者的冠状动脉斑块，高达31%的患者发现至少1处斑块破裂；6%发现多处斑块破裂。另外多项IVUS研究均观察到，稳定型心绞痛患者冠状动脉内至少1处斑块破裂的发生率高达22%~32.5%。
    2011年初发表于N Engl J Med的PROSPECT研究3年结果为管理AS斑块的重要意义增添了新的注解。该研究前瞻性纳入697例ACS患者，接受PCI术中3支冠状动脉造影及灰阶和射频IVUS检查，随访后续主要不良心血管事件（MACE：心源性死亡、心搏骤停、心肌梗死、不稳定心绞痛住院）与犯罪病变（CL）或非犯罪病变（NCL）的关联。中位随访3.4年，在12.9%的患者中MACE与CL相关，在11.6%的患者中MACE与NCL相关（图2）；且大部分导致事件的NCL在基线时呈轻度狭窄。同时多变量分析表明，与非事件相关者相比，事件相关的NCL更可能是斑块负荷≥70%（HR 5.03；P<0.001）、或最小管腔面积≤4.0 mm2（HR 3.21；P=0.001）、或IVUS显示为薄纤维帽粥样斑块基础上钙化（HR 3.35；P<0.001）的病变。可见，ACS患者接受PCI治疗后，CL与NCL对未来发生MACE的“贡献”是相当的；且未来事件相关NCL多具备易损斑块的特征，当前的NCL并非稳定斑块。

    现有数据充分证实了冠心病患者长期规范他汀治疗、有效管理斑块的重要性和迫切性。《2010血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识》明确指出：使用他汀使血脂达标后应坚持长期用药，如无特殊原因不应停药。突然停药后短期内的血脂升高，可使心血管事件明显增加。
立普妥冠心病适应证获批，冠心病治疗真正突破血脂瓶颈
    研究显示，常规剂量阿托伐他汀即可对冠心病二级预防带来显著获益。GAIN研究表明，常规剂量的阿托伐他汀（平均32.5 mg/d）即可有效稳定冠心病患者的斑块。ESTABLISH试验是在东方人群中采用IVUS观察他汀对斑块体积影响的临床研究，阿托伐他汀20 mg/d治疗6个月后即可使ACS患者冠状动脉斑块发生逆转。临床硬终点设计的 GRACE研究进一步证实，阿托伐他汀平均24 mg/d治疗3年，大幅降低了冠心病合并高胆固醇患者（n= 1600）的心血管事件风险50%左右。
    依据多项大规模、高质量并推动了指南更新的临床研究，阿托伐他汀（立普妥?）率先获批冠心病适应证，使冠心病患者他汀启动真正突破了血脂水平的限制，冠心病患者的长期他汀治疗也不会因LDL-C达标受到影响。新适应证的批准将有助于改变中国冠心病患者他汀使用不足的现状，加速中国冠心病二级预防水平提高的步伐。