由于高血压发病机制的异质性，单药降压的幅度往往不够，目前强调不同降压机制药物的小剂量联合，其作用于不同的发病机制和环节，可增强降压疗效，抵消或拮抗不良反应，进一步发挥靶器官保护作用。起始应用固定剂量复方制剂是现代高血压治疗的趋势。
更早联合更早获益
    现阶段要提高我国高血压治疗的达标率，一个非常重要的途径就是联合治疗，尤其是使用单片复方制剂。众多指南推荐：当血压≥160/100 mm Hg或血压超过目标值20/10 mm Hg时，应及时起始联合降压治疗。2009年ESH/ESC指南指出起始采用联合降压治疗可以带来临床益处，特别对于存在心血管高危因素，需要早期控制血压的患者。
    2011年Lancet最新发表的的ACCELERATE研究显示：起始联合治疗降压效果优于单药加量或后期联合治疗（图1）。  

ACCELERATE研究表明了起始联合治疗对帮助大部分患者降低血压至目标值的重要性，对于起始单药治疗的患者，尽管滴定至最大剂量或者添加其他药物，也很难获得与起始联合治疗相同的血压控制。
单片复方优于自由联合
    在临床中联合用药的现象很普遍，但是处方自由联合会带来很多问题，如用药方案比较复杂，患者依从性较低，不良反应较多等。而单片复方制剂已为各国指南所倡导。全球首推的单片复方联合方案有2种，一种是RAS阻断剂＋利尿剂，一种是RAS阻断剂＋CCB。
    STITCH研究显示，单片复方制剂作为起始降压治疗较单药加量或自由联合显著提高血压达标率达20％以上。纳入32 331例患者的15项研究荟萃分析显示，单片复方制剂较自由联合可改善动脉血压控制。对1997-2002年间北卡罗来纳州医疗记录的回顾性队列分析研究显示，单片复方制剂可以全面降低患者的医疗费用。
高盐低钾是我国高血压发病机制的特点，
    氯沙坦/氢氯噻嗪单片复方制剂更适合中国患者
    我国是一个高盐饮食的国家，北方每天每人的食盐摄入量高达12~18 g，南方亦达到7~8 g，而WHO建议应＜5 g。因此，高钠/低钾饮食及盐敏感性是我国高血压发病的重要特征，我国高血压患者当中60％为盐敏感型高血压，利尿剂特别适宜于我国高盐-盐敏感高血压的控制。但是中国患者钾摄入较低，仅为西方国家的1/2~1/3，长期单独使用利尿剂易导致低钾血症。
    解决以上问题的一个很好的措施就是联合用药，2010年ASH指南中关于联合降压治疗的立场声明中推荐的优选联合包括ACEI/利尿剂、ARB/利尿剂。高盐饮食可减弱RAS阻断剂的排钠效果， RAS阻断剂与利尿剂联合，可通过不同的排钠机制达到有效的降压排钠目的。此外，《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》中指出的适合采用利尿剂治疗的特殊人群还包括老年高血压、合并糖尿病的高血压、高血压合并心力衰竭以及难以控制的高血压。
    在利尿剂的联合治疗中，值得注意的一点是，低剂量的利尿剂可实现获益，而非大剂量。8项RCT荟萃显示低剂量利尿剂可降低冠心病风险达28％，而11项RCT荟萃显示大剂量利尿剂可增加冠心病风险1％。亚洲HEAALTH研究旨在评价氯沙坦/氢氯噻嗪治疗经使用ACEI或ARB单药、常用剂量仍不能达标的亚洲高血压患者的有效性和安全性。涉及中国、韩国等7个区域，结果显示氢氯噻嗪剂量从12.5 mg增至25 mg，其降压幅度变化并不显著（图2）。

    氯沙坦是最早问世的ARB类降压药，其单用以及与氢氯噻嗪合用的有效性、安全性已得到确认。亚洲HEAALTH研究结果显示治疗4周时达标率为63.4％，8周为73.5％，12周达78.1％（图3）。氯沙坦/氢氯噻嗪长期治疗不仅可有效降低血压，还可显著减少LVH和蛋白尿、终末期肾病以及脑卒中。

选择降压药时不仅要关注降压达标，更要关注靶器官保护作用
    在整个心脑血管以及肾脏病的发生过程中血管紧张素II（Ang II）发挥着非常重要的作用。在肾脏病的发展过程中，Ang II的增加可以刺激肾脏组织炎症，促进细胞、组织增生和纤维化。Ang II还可导致脑血管重塑、血管壁增厚，促进局部组织NADPH氧化酶的活化，引起氧化应激，导致脑组织局部炎症和凋亡，因此，理想的降压治疗策略不仅要强调积极地控制血压，还要能够有效地阻断RAS。
    在高盐情况下，循环中的RAS被抑制，所谓“低肾素容量依赖性高血压”是否意味着高盐饮食的高血压患者，靶器官损害与RAS激活关系不大呢？答案是否定的。高盐时循环RAS相对抑制，但组织RAS明显上调，特别是心脏和肾脏组织。高盐饮食情况下，组织RAS活性升高，导致心脏靶器官损害，增生、纤维化、静脉血栓以及局部增生性小动脉炎均明显增加；肾脏病理改变更加严重，包括肾小球纤维素样坏死、肾小球毛细血管壁增厚以及肾小球硬化。ARB可全面干预心肾血管事件链，改善、预防或逆转靶器官损害。因此，高盐实际上会促进组织中Ang II的增加或活化，从而加重靶器官损害，高盐-盐敏感高血压患者的靶器官保护，更应该强调RAS阻断剂的应用。
    由此可见，利尿剂和RAS阻断剂的联合应用有其非常重要的机制，能有效地增强降压疗效，尤其对于高盐饮食的患者；保护靶器官；抵消或减少不良反应，提高患者的依从性。关于利尿剂和ARB联用的研究也非常充分，包括LIFE、SCOPE、HEAALTH、RENAAL、TRANSCEND等研究。长期以来我们一直认为CCB对脑组织的保护作用更好，实际上，从动物实验可以看出ARB可抑制高盐诱导的血脑屏障损伤，明显优于CCB。
小结
    中国高血压治疗依然在很大程度上存在着达标率低和依从性差的问题，起始联合治疗，尤其是起始应用单片复方制剂，无疑将是解决当前高血压治疗主要矛盾的趋势和必由之路。