胡学强    钟晓南 中山大学附属第三医院神经病学科
　　卒中是世界范围内主要致残和致死原因之一。在我国，卒中与恶性肿瘤、心血管病构成三大致死原因。近年来，卒中研究的各个方面均取得很大进展。免疫系统是机体防卫病原体入侵最有效的武器，但其功能的亢进会对自身器官或组织产生伤害。现在，免疫学研究已超出单纯防御感染的范畴，免疫机制在卒中发病机制中的作已逐渐得到重视。越来越多的证据表明，免疫因素及炎症反应在卒中的病理生理中起着重要作用。本文就卒中的免疫机制问题阐述了近年来的研究进展。
　　1、卒中与免疫相关基因
　　越来越多的研究观察到免疫相关分子基因型可以影响卒中的发生和发展，这从基因的角度证实了免疫与卒中的关联。
　　白介素（Interleukin， IL）-6
　　IL-6是一种重要的促炎症介质。IL-6基因启动子普遍的G/C多态性，已证实可以影响IL-6基线水平，C等位基因与低血浆IL-6水平相关[]。Pola和Stefan Greisenegge均发现了携带IL-6 GG基因型人群患缺血性卒中风险高。Rundek也观察到G等位基因使血管内膜内侧壁增厚。携带IL-6 CC基因型与腔隙性脑梗塞相关，提示其介导脑小动脉对炎症损伤易感。
　　此外，IL-1α、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）-α、IL-10、细胞间粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1， ICAM-1)和P-选择素基因型也与卒中相关。
　　2.  卒中后免疫激活
　　卒中后全身免疫激活已得到普遍认同，许多证据显示炎症反应的程度与卒中病灶大小、病情严重程度和预后相关。
　　卒中后免疫激活的启动机制
　　TLRs、RAGE和CD36在卒中后全身免疫激活的启动中有重要作用。Toll样受体（Toll-like receptors， TLRs)识别组织损伤早期释放的损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns， DAMPs)，活化不同亚型脑细胞的核因子kappa-B（nuclear factor kappa-B， NF-κB)和分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK)通路，导致促炎症反应。TLR-4和TLR-2敲除减轻实验性缺血性卒中的损伤，间接提示TLR的组织损伤作用[]。高迁移率族蛋白B1 （High mobility group box-1 protein， HMGB-1) 在脑缺血早期由坏死的细胞释放，是TLR-4和TLR-2的配体，也可以与高度聚糖化作用终产物受体（receptor for advanced glycosylation end-product， RAGE)结合，上调NF-κB信号。HMGB-1抑制或基因敲除有显著的神经保护作用。在RAGE基因敲除小鼠中，抑制HMGB-1不能改善病情，提示HMGB-1可能通过RAGE发挥作用。CD36可与TLRs形成信号复合物，是缺血性卒中的有害因素。CD36缺陷小鼠卒中病灶大小和白细胞浸润戏剧性地减少。
　　兴奋性神经递质谷氨酸盐在炎症的启动中也有重要地位。体外研究表明，暴露于氧糖剥夺的神经元产生谷氨酸盐，上调小神经角质细胞NF-κB，导致其释放神经毒性水平的TNF-α。
　　3、卒中后免疫抑制
　　基础研究
　　Offner的研究提示，卒中早期的免疫活化，伴随着牵涉脾脏、胸腺、淋巴结和循环的总体免疫抑制。对肠内免疫系统的研究，也观察到小鼠脑缺血后派伊尔淋巴集结淋巴细胞计数减少。
　　卒中后免疫抑制程度随着卒中病情变化而变化。建立大脑中动脉阻塞（Middle Cerebral Artery occlusion， MCAO) 模型后，广泛的梗死介导白细胞以及脾脏、淋巴结和胸腺淋巴细胞计数减少，容易发生卒中后感染；如只造成小的梗死对外周血和淋巴器官的细胞计数没有影响。
　　临床研究
　　早在30年前，已有卒中后免疫功能受损的报道。现在，越来越多的临床证据印证这一假设。除IL-10外，多种炎症因子在卒中早期受到抑制。脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）刺激患者全血，产生的IL-1β、TNF-α和IL-6等炎症介质比健康对照者少，并与不良预后相关。卒中早期即可观察到各种免疫细胞，如单核细胞、T细胞、B淋巴细胞和NK细胞分别出现凋亡增加、数量减少或功能障碍，这种变化与感染易感性和不良预后相关[]。
　　卒中后免疫抑制机制
　　卒中后免疫抑制的机制可能与免疫反应激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis， HPAA)和交感神经系统（sympathetic nervous system， SNS)发挥免疫抑制功能有关。[]
　　研究发现卒中患者皮质醇和促肾上腺皮质激素的增加与严重的卒中、大梗死容积和不良预后有关。卒中后感染的发生与甲基福林和甲基去甲福林升高相关，而3个月死亡率也与发病时甲基去甲福林增加相关。细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-10和TNF-α可以调节HPAA和SNS，影响卒后免疫抑制。
　　4、卒中后的免疫平衡及机制
　　卒中后对中枢神经系统（Central nervous system， CNS）抗原的免疫反应，可能是由于血脑屏障（Blood-brain barrier， BBB）损伤，使正常情况下免疫隔离的CNS抗原得以与全身免疫系统接触，诱导了自身免疫。目前观察到的一些现象支持这种假设：卒中后数天淋巴细胞进入梗死脑组织，为自身抗原的提呈提供可能性。卒中病灶的大小受外周循环的髓磷脂碱蛋白、肌酸激酶-BB、神经元特异烯醇化酶和S100等中枢神经系统自身抗原浓度的影响。另外，脑血管病患者的髓磷脂反应性T细胞数量增多。卒中患者与多发性硬化相比，其淋巴细胞对抗髓磷脂碱蛋白活性更高。这些证据提示卒中后对脑部抗原的细胞免疫应答。卒中后脑部抗原抗体滴度上升，提示体液免疫也参与相关免疫反应。
　　卒中后的免疫激活或免疫抑制可能是一种对偶关系，炎症反应可以清除坏死组织，但过度的炎症会导致继发性组织损伤；反之，免疫抑制可能存在神经保护作用，但增加了感染的易感性。促进炎症和抗炎症免疫应答双方相互制约，达到内环境动态平衡。这个系统的不平衡会导致炎症反应诱导的继发性的组织损害，或免疫抑制导致的感染。而感染可以启动自身免疫应答，免疫抑制可能实际上进一步促进中枢神经系统特异性自身免疫应答。[]
　　在治疗策略上，针对炎症反应的免疫抑制治疗减轻神经损伤，但可能增加感染风险。特别是卒中后的免疫抑制已经提高了感染的易感性。而针对免疫抑制的免疫增强治疗降低感染风险，但可能导致更严重的组织损伤。
　　还值得注意的是，对脑部抗原的免疫应答可能存在长期效应。其中一个证据是，卒中是痴呆的重要因素，这可能是对脑部抗原的持续自身免疫的结果[]。