甲方观点：IPC与Warm-up心绞痛并非因果

　　马根山 东南大学附属中大医院

　　在20世纪30年代，Gallavardin和Wayne等就认为warm-up心绞痛发生的机制是第一次运动时冠状动脉痉挛，第二次运动时冠状动脉扩张。是因为第二次运动时冠状动脉灌注增加吗？Bogaty等报道，在服用小动脉扩张剂氨茶碱后ST段压低明显减轻。但是，在Bogaty的研究中意图将氨茶碱用于阻止warm-up心绞痛的发生，实际上它发挥了腺苷拮抗剂的作用，使得小血管在一开始就处于扩张状态。

　　在缺血发生时，心肌微循环系统阻力增加被认为只发挥很少的作用。因此，如何解释第二次运动时ST段压低减轻就显得很困难。但是，在心肌缺血时血管扩张储备毫无疑问是存在的。因此，研究的焦点转移到第二次运动时血流灌注增加可能的机制上：①侧支循环的建立；②冠状动脉血流（CBF）增加；③心肌血流灌注向易损的心内膜下区域再分布。下面逐一讨论上述机制。

　　侧支循环的作用

　　大量的证据证实，发育良好的侧支能够在PCI时减轻心肌缺血和心肌梗死。Rentrop的研究发现，在行球囊血管成形术时侧支循环良好的患者心绞痛症状和ST段抬高程度更低。但是，早期的研究对侧支循环与warm-up心绞痛的关系是矛盾的。Cribier等认为，造影显示有良好的侧支循环的患者往往会发生warm-up心绞痛；Kay等也观察到与冠状动脉有70%狭窄的患者相比，有侧支循环的CTO患者第二次运动时缺血显著减轻。相反，Ylitalo等认为，warm-up心绞痛现象与静止时的侧支循环无关。然而，上述研究仅仅是对现象进行了观察，却没有直接测量侧支循环灌注，作出的结论仅是推测性质的。

　　最近的研究发现，在33例单支病变的冠心病患者中，行冠状动脉球囊血流阻断前后侧支灌注并没有增加。侧支循环的计算公式如下：[Poccl-CSP]/[Pao-CSP]（Poccl：远端冠状动脉阻塞压力，Pao：主动脉压力，CSP：冠状窦压力）。该研究直接测量侧支灌注，并没有让患者运动。在没有侧支循环的患者中出现了warm-up心绞痛，尽管这些患者的CBF被球囊阻断了6分钟。

　　有趣的是，Togni等近来报道在30例无冠心病者中，仰卧位踏车运动时侧支灌注增加。这些人被随即分组，为避免球囊阻断血流造成的混杂因素，按运动或休息分组，侧支灌注计算公式如下：[Poccl-CVP]/[Pao-CVP] (CVP：中心静脉压)。得出的结果仍显示连续球囊阻断CBF不会影响侧支循环，尽管在第二次运动时ST段压低减轻。因此，运动会增加侧支灌注这一点毫无疑问，但是，是否会造成warm-up心绞痛，是否是warm-up心绞痛的前提条件仍有疑问。

　　CBF增加

　　既往研究发现罪犯血管血流量的减少与心绞痛发作的时间点非常接近，从直观上看第二次运动时CBF并不会增加。为了验证这一机制，需要在反复运动时直接测量CBF。Williams等招募了11例前降支阻塞的患者，采用右房起搏诱导心绞痛，在心率达到峰值时通过热稀释法测量心大静脉血流以估算前降支远端血流量。该研究发现尽管在第二次起搏时心绞痛评分和ST段压低程度降低，但在第一次和第二次峰值时的CBF没有变化。Okazaki等随后又测量了13例左前降支堵塞但没有侧支循环的患者在仰卧位测力计上连续运动时的CBF，同样采用检测心大静脉血流，分别在休息时、运动3分钟时和到达心绞痛阈值时的CBF，与Williams等的结果类似，CBF并没有增加，尽管心绞痛发作时间延迟，ST段压低程度降低。

　　需要注意的是，上述研究在通过Fick原则量化起搏和运动中的心肌耗氧量时，并没有发现心肌耗氧量的变化。这与先前认为氧提取没有随运动而改变的研究结果类似，反应出基线氧提取量很高，因此，无法通过在运动时氧提取量增加这一观点来解释warm-up心绞痛。

　　最近的一项研究数据显示，在16例冠心病患者中发生了第二次运动时CBF增加的现象。使用combowire导丝通过动脉测量运动时狭窄冠状动脉的压力和血流变化，远端血流和压力可通过冠状动脉内导丝的多普勒探头测出。与期待的结果相反，该研究发现冠状动脉内血流速度在第二次运动时增加（27 cm/s vs 22 cm/s，图1）。这与第二次运动时低微循环阻力有关。有趣的是，微循环阻力在第一次运动时降低，在第二次运动时维持在低水平。这些结果提示第二次运动时出现了持续的微循环扩张。

　　心肌血流灌注向易损的心内膜下区域再分布

　　在对12例运动试验阳性患者研究中发现，运动后会造成SPECT灌注显象缺损。Bogaty等认为与第一次运动时相比，第二次运动时SPECT灌注显象缺损并没有改善，尽管缺血阈值得到改善。这些患者并没有出现warm-up心绞痛现象，但该研究也存在仅测试了心室壁灌注的缺陷。理论上，在第二次运动时血流可从心外膜向心内膜再分布或导致warm-up现象的发生。

　　在运动中，心脏收缩力在心内膜下并不成比例，冠状动脉狭窄可减小冠状动脉灌注压（平均冠状动脉压——最小左室压力）和血管扩张储备，因此，心内膜下层会首先发生缺血；相反由于心外膜灌注不受收缩力的影响，它发生缺血较迟或不发生。

　　图1. 连续运动时的压力和血流速度。左侧显示第一次（EX1，上方）和第二次（EX2，下方）运动前的基线水平。右侧显示EX1和EX2的峰值时间点。Pa表示近端，或主动脉压力。Pd表示远端冠状动脉压力。U表示远端冠状动脉的血流速度。EX2平均速度更快（27m/s vs. 22m/s，P<0.03），导致跨狭窄区域平均压力梯度更大，δP (Pa-Pd；18 vs. 11，P<0.02 mm Hg)，第二次运动时微血管阻力降低(3.6 vs. 4.6 mm Hg×cm^-1×s^-1，P=0.01)。

　　乙方观点：Warm-up心绞痛不仅仅是IPC

　　李为民 刘广忠 哈尔滨医科大学附属第一医院

　　增加心肌抗缺血能力，类似于IPC

　　二十多年前，当warm-up心绞痛在Heart中被讨论时，作者认为他的发生机制类似于在第二次的运动中内源性抗动脉缺血的能力有所增强。IPC被描述为防止致死动脉缺血的重复短暂缺血的现象。IPC在狗的左前降至结扎的模型中得以证明，通过IPC，梗阻面积可减小40%。

　　IPC与warm-up心绞痛类似，最早在1986年由murry等首次提出，之后这种现象在不同种属动物与不同实验模型（载体、离体、培养心肌细胞、转基因动物）以及人类中得到证实。预先反复短暂缺血再灌注可以提高心肌组织对随后持续缺血的耐受性，这是一种心肌内源性自我保护方式。warm-up心绞痛现象发现的历史比它整整早了200多年，但仅仅在临床患者身上有所报道。即首次运动所致的心绞痛发作会在休息之后的再次同等强度运动中，发作的症状有所减轻的现象。其实质同样增加了心肌对缺血损伤的耐受，亦是一种心脏自我保护性事件。其并不能用运动导致收缩功能下降来解释，warm-up心绞痛保护作用的时间过程与IPC类似。缓激肽和腺苷能够触发预适应。因此，IPC通过激动心肌细胞线粒体K_ATP通道，抑制线粒体弥散小孔产生终末效应。但与warm-up心绞痛的关系仍不明确。

　　尽管传统观点认为给心肌注射腺苷后会产生warm-up心绞痛，但有四项研究否认了这一观点。最初的研究针对选择性A1腺苷拮抗剂没有得到明确的结果。A2拮抗剂能够使冠状动脉扩张，并能部分阻断受体，Bogaty等发现A2拮抗剂可能会造成ST段压低减轻。但特异性A1拮抗剂并没有阻止warm-up心绞痛的发生。

　　ACEI能够抑制缓激肽降解。假设缓激肽能够导致warm-up心绞痛，则ACEI能够减轻ST段的压低。不幸的是，另一项大型研究显示ACEI并没有起作用，第二次运动时ACEI并没有减轻心肌缺血，提高缺血阈值。

　　K_ATP通道被关注的最多。表1总结了相关的研究。除Correa外所有的研究都是用了缺血阈值作为随访终点。warm-up心绞痛患者第二次运动时缺血阈值提高，因此，推测是通道阻断剂抑制了阈值的增加。但是，Correa的研究显示通道阻滞剂并没有发挥作用。在四个对照组中，第二次运动时ST段压低明显减轻，而格列苯脲抵消了这一作用。

　　表1. warm-up心绞痛 中关于K_ATP通道的研究

　　Result* +ve表示K_ATP通道被阻断；

　　+ 药物治疗的糖尿病患者和安慰剂治疗的非糖尿病者对比；? 格列苯脲治疗的糖尿病患者。X-over表示受试者完成4次ETT，服用安慰剂前2次ETT，服药前2次ETT。以一周或一天为时间间隔；DM：糖尿病  ETT：踏车运动实验  RPP：心率血压乘积  STD：ST段压低。

　　Bogaty和Correa的研究结果不一致，问题在哪里？目前，尚无研究直接比较对照组和糖尿病组的缺血阈值。因此，我们无法评估在第二次运动时格列苯脲是否发挥作用。两项研究所使用的两次运动的时间间隔并不相同，所以，Bogaty的研究结果显示心率血压乘积并没有回到基线水平。此外，Correa的研究中使用的方案是服用格列苯脲180分钟后开始运动，格列苯脲血药浓度峰值出现在服药60-120分钟后。因此，Correa的研究中很可能没有完全封闭K_ATP通道。格列苯脲也具有拮抗缺血预适应的保护作用。格列苯脲和甲苯磺丁脲具有最高的心肌K_ATP通道选择性，并可能导致2型糖尿病患者和IHD患者发生心血管不良事件。一项纳入了100 000糖尿病患者的丹麦研究表明，使用上述药物治疗会增加心血管病风险。与之相反，Bilinska研究发现格列齐特并没有影响warm-up心绞痛，这项研究非常振奋人心，并与胰腺细胞K_ATP通道高选择性相一致。K_ATP通道激动剂吡那地尔和尼可地尔的作用的研究结果不尽如人意。最近一项研究发现，与安慰剂（7%）相比，使用尼可地尔（12%）后缺血阈值更高，尽管并没有达到统计学差异。有趣的是，Lindhardt等发现在第二次运动时使用吡那地尔会降低缺血阈值。他们认为，这可能与吡那地尔对ST段的作用有关。吡那地尔和尼可地尔可以同时阻滞肌浆网和线粒体KATP通道，而尼可地尔对K_ATP通道的选择性更高。

　　总的来说，无论warm-up心绞痛和IPC是否不同，运动后K_ATP通道激活都会诱发心绞痛。尽管warm-up心绞痛的机制可能不唯一，阻滞K_ATP通道会影响心脏保护作用。

　　心脏做功减少也许是主因

　　一些研究显示，第二次运动时心脏外部做功减少，而收缩期心率血压乘积上升提示心脏耗氧量和总做功量增加。但是，心率血压乘积和收缩力以及收缩时间并不能反应出MVO2。

　　硝酸甘油可以降低中心和外周压力，以及外周指数（AI）增加。AI可近似反应中心和外周的压力比值（PP）。硝酸甘油降低后负荷可造成心室-血管偶联，产生一次更有效的收缩，降低心室做功。

　　有趣的是，Munir等的研究同样发现硝酸甘油会导致健康人运动后收缩增加指数的降低。这一现象一直持续到心率回到基线水平。因此，运动也会导致心脏做功的下降并具有保护作用。硝酸甘油和运动都会使舒张压降低，并直观的减少心肌灌注。

　　近来的一些研究将高保真压力导丝送至主动脉根部，以精确测量主动脉根部压力，combowire导丝送入冠状动脉远端，测量P2峰和P1峰值，PP百分数表示（图2），并计算张力时间指数（TTI）和舒张时间指数（DTI）。研究结果显示第二次运动时AI降低33%，缺血阈值的升高与AI的下降有关。TTI和DTI都出现了下降。但第二次运动时冠状动脉灌注降低，CBF速率增加降低了微血管阻力，左室射血时间同样降低。

　　AI的降低可能与肌性动脉的扩张有关，而不是动脉僵硬度的改变。第二次运动时血流动力学的变化会降低后负荷，心脏收缩加强。近来的研究第一次阐明了运动诱导的外周血管舒张是warm-up心绞痛的发生机制。为了更进一步的研究其发生机制，我们进行了“波强度分析”（WIA）观测CBF速率和中心动脉压力波形。左室舒张程度能够显著影响冠状动脉后扩张波。该研究结果显示第二次运动时后扩张能量增加21%。但是，现在很难确定这些血流动力学机制的因果关系。这些研究结果提示运动能诱导心脏和冠状动脉间的相互作用。

　　图2.（A）健康人静息时升主动脉典型的压力波图形。P1和P2表示两次收缩峰，收缩期曲线下面积为张力时间指数。舒张期曲线下面积为舒张时间指数。TR代表TF至Pi的时间。（B）一例患者的运动时心脏做功峰值的主动脉压。第一次和第二次运动时的波形出现明显的不同，出现振幅下降，压力增加减少。

　　本刊评论：溪清见白石，纠结菖蒲根

　　1772年英国Heberden教授首次了描述一例患者每天锯木头缓解心绞痛的warm-up现象。Warm-up现象起初是在慢性稳定型心绞痛患者身上发现，又称作Warm-up心绞痛、“First effort”心绞痛或“First hole”心绞痛，即在打高尔夫球时在第一洞时出现心绞痛，而在以后的运动中症状减轻或消失。

　　Warm-up心绞痛通常定义为与初次活动相比，第二次活动时心肌缺血（ST段压低）减轻或“缺血阈值”升高（图3）。缺血阈值指ST段压低时收缩期心率与血压的乘积（RPP）。Warm-up 现象能够提高心肌对缺血的耐受性，可以延缓心绞痛的发作，减弱胸痛的程度及心电图上相应的缺血性表现，并在一定程度上对抗室壁运动的异常。这种现象的发生对缺血心肌的保护有着积极的保护意义，但其发生机制目前尚不清楚。

　　重要临床意义

　　Warm-up心绞痛并不仅仅是临床医生对某些罕见现象的好奇，即使是在接受标准抗心绞痛治疗的患者中也会出现。Edward等报道了在再次活动中，缺血性室性心律失常、胸部不适感和ST段压低等症状减轻（图4）。这种现象与冠状动脉侧支循环无关。此外，banning等的研究也指出这是一种对心肌缺血导致的左室功能障碍的保护机制。

　　图3. 第二次运动在脚踏车速度增加时缺血症状和ST段压低仍减轻。（10%倾斜度，经胸后背导联CB5， CB6记录心电图）。

　　图4. 第二次运动时体表心电图。患者接受3组连续的运动平板试验。第1组结束后15分组开始第2组，第3组在第2组结束后90分钟开始。A和B分别显示两个患者在同一时间点的心电图情况。（A）尽管3组运动时心率血压乘积相同，第1组和第3组运动时发生ST段压低，而第2组运动时没有发生ST段压低。（B）一位患者在第1组和第3组运动时出现室早二联律。在运动试验中，窄QRS波群说明在ST段压低0.4mV时心室收缩正常。在第2组试验的对应的时间点，ST段压低减轻（0.2mV），没有出现室早二联律。

　　尽管在1951年时还认为Warm-up心绞痛不需要临床治疗，但目前尚无证据说明Warm-up心绞痛预示预后良好。然而，Warm-up心绞痛仍具有抑制恶性室性心律失常和缺血性左室功能障碍的作用，并可能降低心肌梗死前曾有心绞痛发作的患者的死亡率。因此，如果Warm-up心绞痛的机制能够弄清并能够模拟以用于临床，可降低缺血性心脏病的发病率和死亡率。关于Warm-up心绞痛的研究还显示运动对心绞痛患者是有益的。在经过warm-up运动后可以使心绞痛患者承受强度更高的运动，这可能会给患者获益。尽管只有20%的患者有Warm-up心绞痛的症状，有近80%的冠心病患者被证实有Warm-up现象。因此，可能会有相当多的一部分Warm-up心绞痛患者获益。纳入11 000例患者的Cochrane荟萃分析显示，有氧运动能降低冠心病患者的死亡率，提高生活质量。但是，最新的北美指南建议冠心病患者进行低耗氧运动，即缺血阈值以下的有氧运动，人们对突然的体力活动诱发心肌梗死和增加心律失常风险仍有忧虑。Bogaty等的研究指出，在进行warm-up运动之后，超过缺血阈值的体力活动仍是安全的，不会增加心律失常和心肌损伤的风险。但是，这些发现仍需要一些大规模的研究来证实。

　　发挥保护作用的条件

　　初次运动到底要使用多大的强度才能发生Warm-up心绞痛？Kay等认为，如果初次运动使用了不会导致心绞痛发生的较小的运动量，则不会发生Warm-up心绞痛。无论运动强度如何，第一次运动时若发生了心绞痛，则会产生心脏保护作用。证据为ST段压低减轻和可以对运动增加心率血压乘积更好的耐受。有趣的是，Bogaty等认为在初次运动时使用中等量的强度，在第二次运动时会延迟出现心绞痛。但是，为了达到减轻ST段压低的目的，第一次运动时必须力求诱发出心绞痛。因此，心肌缺血似乎比运动更能发挥最大的保护作用。

　　冠心病的严重程度也会影响Warm-up心绞痛发挥心脏保护作用。在Redwood等和Jaffe等的研究中，Redwood等纳入了更多的进展期冠心病患者，因而其warm-up心绞痛发生减少。Tuomainen等认为，冠状动脉造影证实的较轻的心绞痛患者会有更明显的warm-up现象发生。而X综合征的患者则并没有warm-up现象发生，尽管在第一次运动中ST段压低比心绞痛患者更明显。这一现象可能与微循环功能障碍有关。因而，在发生人群上，对于单纯冠状动脉病变较轻的患者，其对缺血刺激能够表现出更好的适应性，即更容易发生Warm-up现象。而对于高龄的冠心病患者及心绞痛同时伴有X综合症的患者则不会发生。至于冠心病伴糖尿病的这部分患者群体能否发生这种现象，目前上存有争议。

　　Warm-up心绞痛的发生具有一定的时间依赖性。第一次运动和再次运动之间的时间间隔十分重要。Tuomainen等比较15、30，60、120分钟等不同的时间间隔，结果显示，第二次运动缺血阈值提高的发生率分别为85%、 31%、 31% 和 46%。这些结果更加佐证了Stewart的观点，即30分钟时间间隔比10分钟时间间隔缺血阈值的提高更明显。

　　心脏保护作用也有一定的范围，可以用ST段压低的程度和缺血阈值提高程度来衡量这一范围。大约80%的冠心病患者在第二次运动时会出现缺血阈值升高，这一比例会有10%~20%的波动。但在第三次运动中，这一心脏保护作用则不会出现。此外，在年龄大于75岁的老年患者中，这一对抗缺血的心脏保护作用则很弱。

　　小结

　　明确Warm-up心绞痛具体机制对于我们仍是巨大挑战，运动时全身血管和冠状动脉血流动力学变化的复杂性、实时记录血流和压力等都是需要解决的问题。研究表明，运动时期能够促进冠心病患者全身动脉扩张进而降低左室后负荷，冠状动脉微循环阻力降低及CBF增加。Warm-up现象能够提高心肌缺血耐受性，延缓心绞痛发作，减少心电图上缺血表现，降低心血管不良事件风险，这种现象对心脏保护作用具有积极临床意义。warm-up心绞痛和IPC机制有所不同，可能是不同的两种可对抗缺血心肌的心脏保护性现象。Warm-up心绞痛需要预先的缺血刺激，也就是说运动强度需要达到心肌缺血阈值，利用运动和心肌缺血的刺激及全身和冠状动脉循环相互作用，进而启动有益的心脏保护效应。