与心血管其他领域一样，2015年血脂领域在争议、困惑和成就中走过。尤为突出的是血脂管理的相关指南频繁问世，折射出心血管领域血脂管理的重要性。总结过去，展望未来，无疑对推动该领域科学有序发展具有重要意义。本文拟就2015年度血脂领域具有一定影响力的研究与事件作一盘点，供大家参考。

　　1.PCSK9单克隆抗体成功上市

　　PCSK9单克隆抗体是心血管领域乃至整个医学领域中转化医学成功的典范。前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）是一种与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）代谢密切相关的蛋白，是有前景的新治疗靶点，有望用于进一步降低LDL-C水平。已证明PCSK9在调节血浆LDL-C水平中起关键作用。PCSK9可能与溶酶体受体靶向结合，引发降解反应，影响LDL受体（LDLR）的重复利用过程，从而减少循环LDL-C的清除。早在2003年人们发现了第一个PCSK9变异基因，可引起常染色体显性高胆固醇血症(ADH)，该发现为揭示胆固醇代谢的未知因素提供了新线索，此后人们开始对其进行深入研究。迄今为止，已有几种不同的人类PCSK9基因变异被鉴定明确。携带功能获得型突变或PCSK9变异的患者，会因LDL-C水平升高而罹患家族性高胆固醇血症(FH)。与之相反，携带PCSK9功能缺失型突变或变异的个体中，LDL-C水平下降，冠心病风险降低。众所周知，遗传突变导致胆固醇动态平衡发生变化，这为寻找治疗高胆固醇血症的新方法提供了有价值的信息。PCSK9突变与LDL-C水平变化有关，说明这种蛋白在脂质代谢中起着作用。

　　近期一些正在开展的临床研究，旨在评估PCSK9抑制剂作为单药治疗或与他汀类药物联合治疗对血浆LDL-C水平以及对临床结局的影响。这些临床研究的结果有望阐明PCSK9抑制剂对降低LDL-C水平和改善心血管疾病结局的作用。AMG145是一种全人源化单克隆免疫球蛋白G2抗体，可特异性与人PCSK9结合，并抑制其与LDLR发生相互作用。LAPLACE-TIMI 57（NCT01380730）是一项为期12周的随机、双盲、剂量范围、安慰组对照研究，旨在评估高胆固醇血症患者的他汀类药物治疗中联合AMG145治疗的安全性和有效性。结果显示，PCSK9抑制剂可能成为血脂管理的一种新的示范药物。PCSK9抑制剂的评估正处在3期临床研究过程中。在杂合子家族性高胆固醇血症(RUTHERFORD)随机研究中，作者发现无论是否接受强化他汀治疗或是否联合使用依折麦布，每4周给予AMG145能够快速且显著降低杂合子家族性高胆固醇血症患者LDL-C水平且不良事件罕见，具有良好耐受性。在LAPLACE-TIMI 57研究中，AMG145也能够显著降低已接受他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者的Lp(a)水平达32%，这为患者带来了除强效降低LDL-C以外，针对致动脉粥样硬化脂质谱来说，额外的、补充的获益。已证实，PCSK9单克隆抗体可使LDL-C水平下降高达70%，超过了他汀类药物治疗能达到的疗效水平。在人体试验中，至少有三种可抑制PCSK9活性的单克隆抗体和一种反义治疗方法。对于他汀耐药的患者、在现有治疗下不能充分降低LDL-C水平的患者、难治性高胆固醇血症患者和需要接受LDL血浆分离置换的患者，单克隆抗体治疗方法有望满足这些患者降低LDL-C的重要临床需求。PCSK9单克隆抗体的临床结局试验被寄予厚望。目前已明确他汀能够诱导PCSK9上调，可能导致细胞表面的LDL受体密度减少，从而削弱其降胆固醇作用。因此，联合使用他汀和抗PCSK9治疗方法可以克服该不利反应，并使胆固醇进一步下降。PCSK9功能缺失型突变对人类没有明显的有害影响，因此这种蛋白酶是研发降低血浆LDL-C药物的引人关注的药物靶点，可单独使用或与他汀联合使用。PCSK9抑制剂正在成为治疗高胆固醇血症的新策略，临床前研究的数据表明，单克隆抗体、反义寡核苷酸和短干扰RNA可有效降低LDL-C。随着人们更好地了解PCSK9的生物学作用，目前的临床研究需证明这些新型化合物在临床实践中是否有应用前景。

　　总而言之，2003年发现的PCSK9，有着ADH第三主角的身份，为心血管研究开辟了许多新的途径。第一个PCSK9自然突变的发现，向我们揭示了胆固醇动态平衡调节中的未被知晓的隐藏因子。全球多个研究组取得丰硕成果，让我们对其在胆固醇代谢的生理和病理作用有了深入了解。然而，它在另外的生理通路中起的其他作用尚待研究。对PCSK9在胆固醇动态平衡中的作用进行探索，能够为更好地了解ADH和CHD的病理生理过程开辟新途径，以改善这些疾病的预防和治疗。这个新的治疗靶点也许为降低胆固醇水平和冠心病风险，并增强其他降脂药物疗效提供一种新治疗方式。可喜的是，2015年Evolocumab和Alirocumab获FDA批准上市，已开始造福于患者。当然，其上市后的全球多中心大规模终点事件的相关研究仍在进行中。相信PCSK9抑制剂在不久的将来会为人类心血管疾病的防治带来更多惊喜。

　　2.IMPROVE-IT研究一鸣惊人

　　IMPROVE-IT研究是对胆固醇学说的进一步验证，也是自他汀类药物问世之后对非他汀类药物降低心血管事件的首次肯定。IMPROVE-IT研究（进一步降低终点事件：依折麦布辛伐他汀片疗效国际试验）始于2005年，历时 9 年，是一项国际性、多中心、随机、双盲、活性对照组试验，于2014年11月17日在芝加哥举办的美国心脏协会学术会议上公布结果。结果显示，相较于辛伐他汀单药治疗，依折麦布和辛伐他汀联用显著减少高危患者严重心血管事件的发生。IMPROVE-IT 研究共入组18 144 例急性冠状动脉综合征高危患者，包括不稳定性心绞痛、非 ST 段抬高型急性心肌梗死和 ST 段抬高型急性心肌梗死患者，旨在探索依折麦布联合他汀类药物将LDL-C降至 70 mg/dl 以下，是否会进一步减少心血管事件的发生，以及在他汀基础上加用依折麦布是否有心血管终点获益。研究主要疗效终点包括心血管死亡、主要冠状动脉事件（非致命性心肌梗死、因不稳定性心绞痛再入院、随机分组后至少 30 天后冠状动脉血运重建）或非致死性卒中。在 IMPROVE-IT 研究进行的 7 年间，32.7%依折麦布联合辛伐他汀治疗的患者和 34.7%辛伐他汀单药治疗的患者出现主要终点事件（相对风险比0.936，P=0.016）。二组患者 1 年内的平均LDL-C分别为 53 mg/dl 和 70 mg/dl，表明依折麦布联合辛伐他汀治疗组患者的相对风险降低6.4%，这与之前他汀类药物研究所设定的治疗效果相一致。笔者认为IMPROVE-IT研究势必影响未来的血脂管理指南。

　　3.CETP抑制剂命运多舛

　　高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）系血脂领域颇具争议的干预靶点。升高其血液浓度降低心血管事件是人类长期奋斗的梦想。CETP抑制剂作为一组升高HDL-C的药物，自研发至今有10年历史，因而从“新药”的角度，CETP抑制剂并不算“新”，但是，尽管CETP抑制剂的研发之路并不平坦，但有关CETP抑制剂的研究从未止步。CETP抑制剂因其潜在的降脂作用备受关注，但到目前为止的多数研究结果令人失望，其中第一个进行后期临床试验的是Torcetrapib，但最终因增加死亡及心血管事件风险而被放弃；另一个是Dalcetrapib，该药也未能在重要预后试验中表现出有效性。评估第三个CETP抑制剂Evocetrapib的ACCELERATE试验在37个国家的540家医院进行，共纳入12 095例糖尿病患者，受试者均有急性冠状动脉综合征、他汀耐受性血脂异常病史及其他高危特征。主要终点是心血管死亡、心肌梗死、卒中、血运重建或不稳定性心绞痛入院的复合终点。试验数据显示，研究达到主要终点的可能性非常低而被提前终止。人们对正在进行中的Anacetrapib相关研究（HPS3-REVEAL）充满期待。

　　4.调脂新药层出不穷

　　血脂异常的药物干预是血脂与心血管疾病防治领域的重要策略。Aegenon制药公司开发的lomitapide于2012年12月21日获美国FDA批准，用于纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者，以降低LDL-C、总胆固醇（TC）、载脂蛋白B和非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)水平。lomitapide需每日空腹服用1次，且至少在晚餐2 h后服用。服用lomitapide的过程中，患者应同服含有脂溶性维生素和必需脂肪酸的补充剂。此前，一项共29例HoFH患者参加的临床研究对lomitapide的安全性和有效性进行评估，结果显示，能良好耐受lomitapide的受试者，其LDL-C水平在治疗开始的26周内下降约1/2；最常见不良反应为腹泻、恶心、呕吐、消化不良和腹痛。需强调，lomitapide可导致肝脏酶学指标异常和肝脏脂肪蓄积，若长期使用会诱发进行性肝病；此外，lomitapide也会减少脂溶性营养素的吸收，还与数种药物存在相互作用。据此，FDA要求该药说明书中标有致严重肝毒性的警示语，并发布风险评估与减缓策略(REMS)以确保安全用药；另外，FDA还要求公司开展三项有关lomitapide的上市后研究：评估其对青少年潜在毒性的动物研究、在HoFH患者中长期用药安全性的跟踪研究以及旨在监测其致癌性、致畸性及导致肝损害可能性的一项药物警戒性研究。由Genzyme公司和Isis制药公司合作开发的Mipomersen于2013年1月29日获美国FDA批准，用于HoFH患者的辅助治疗药物，以降低LDL-C、ApoB、TC和Non-HDL-C的水平。一项共有51例HoFH患者参加的临床研究对Mipomersen的有效性和安全性进行评价，结果显示，接受Mipomersen的受试者在治疗阶段的前26周，其LDL-C平均降低25%；Mipomersen使用说明中有一项加框警告，称本品存在严重肝毒性，能引起肝酶异常和肝脏脂肪蓄积，长期使用可导致进行性肝病。

　　2015年血脂研究及治疗领域持续进展，诸如孟德尔研究、APOC3的作用及其抑制剂的临床应用、脂蛋白颗粒的探索均在2015年得到拓展和深入。展望未来，2016年的血脂领域的天空将更加璀璨！