——第十四届心脏影像及心脏干预大会动脉粥样硬化与血脂管理论坛会议报道

    在第十四届心脏影像及心脏干预大会（2017CICI）上，专门开辟了一场”动脉粥样硬化（AS）与血脂管理论坛“，邀请多位心血管著名专家一起讨论AS和血脂管理中的热点问题。下面就带您一起领略本次会议的风采。

    一、尽早管理低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）  提前获益时间

中国人民解放军总医院  叶平教授

    1、LDL-C是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要致病因素，不受其他危险因素的影响

    中国人民解放军总医院叶平教授表示，血胆固醇是ASCVD的最主要危险因素之一，多项流行病学研究、遗传学研究及临床随机干预研究均证实， LDL-C水平升高是明确的心血管疾病（CVD）致病危险因素，LDL-C和ASCVD的因果效应不受其他危险因素的影响。AS是脂质在动脉壁沉积产生的一系列炎性改变，含有apoB的脂蛋白在血管内皮下沉积是形成AS的初始关键环节，含有apoB的脂蛋白主要为LDL。LDL通过转胞吞作用穿过内皮细胞进入动脉壁内，沉积的LDL与蛋白多糖结合促进LDL的氧化修饰，巨噬细胞吞噬氧化修饰的LDL后形成泡沫细胞，并促进平滑肌细胞增生殖和向内皮下迁移以及LDL的进一步沉积，最终形成AS病变。

    2、LDL的暴露量和暴露时间与ASCVD风险密切相关，具有一定的累积效应

    LDL-C生理水平处于20~40 mg/dl，如新生儿以及许多哺乳动物，LDL沉积的可能性及AS发生风险都很低的。LDL-C浓度超过上述水平，LDL在内膜下沉积并导致AS斑块发生发展的可能性呈浓度依赖性增加。LDL-C水平越高，ASCVD的风险越高，LDL-C暴露量与ASCVD风险的线性相关已经为大多数临床医生所认识。另外高水平的LDL-C暴露时间与ASCVD风险之间也是呈线性关系的，这一点需要临床医生加以高度关注，即LDL-C暴露时间越长，ASCVD风险越高，因此对于需要治疗的患者应尽早启动降脂治疗，从而有效降低其ASCVD风险。

    3、LDL-C是降脂治疗的首要靶点，越早干预，获益越早

    LDL-C是降脂治疗的首要靶点，尽早干预LDL-C对于ASCVD疾病的预防具有重要的临床意义。越早干预，获益越显著。

    4、他汀是国内外指南一致推荐的降脂一线首选药物

    国内外指南一致推荐：他汀是降脂治疗的首选药物。他汀类药物，如阿托伐他汀历经二十余年的循证与临床实践探索，为他汀的一线地位奠定了坚实的证据基础，国内外指南一致认推荐 “尽早启动、长期坚持”的他汀治疗策略。

    二、从血脂指南变迁看血脂管理策略

北京大学人民医院心内科  陈红教授

    北京大学人民医院心内科陈红教授回顾了国内外血脂管理指南的变迁历程，第一部血脂管理指南可以追溯到1988年发表的美国ATPI血脂指南，标志着血脂管理进入了规范化的新时代；至2016年，《中国成人血脂异常防治指南》及欧洲心脏病学学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南陆续颁布。尽管血脂异常防治指南不断推陈出新，血脂管理的原则始终如一：

    1、LDL-C是治疗首要靶目标

    国内外权威血脂管理指南一致推荐LDL-C是治疗靶目标，因LDL-C是ASCVD的关键致病因素，降低LDL-C可减少CVD事件，这已被众多研究证实。

    2、LDL-C靶目标值根据心血管CV风险不同而不同，极高危人群控制得更低一些更好

    无论是否设定LDL-C目标值，总体趋势上，各国指南尤其是针对极高危患者，LDL-C控制水平仍倾向低一些更好的理念。

    3、他汀是降脂治疗的一线首选地位不可撼动

    一系列大样本试验证实，无论用于一级预防还是二级预防，他汀都能够明显减少CVD和死亡，在男性和女性以及各个年龄组中都观察到以上获益。此外，研究发现他汀能够延缓甚至逆转冠状动脉粥样硬化斑块。二十余年的循证探索为他汀的一线地位奠定了坚实的证据基础。国内外血脂指南一致推荐他汀一线降脂治疗地位不可撼动。

    4、各国指南对他汀的治疗策略推荐均采取“尽早启动并长期坚持”的原则。

    三、ACS他汀一线首选治疗地位不容动摇

北京大学第一医院心内科  李建平教授

    1、ACS是极高危中的极高危

    北京大学第一医院心内科李建平教授表示，ACS是冠心病的一种，是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，以继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。不论是在住院期间还是出院后，ACS的死亡风险都远高于稳定性冠心病（SCAD），其可谓是“极高危中的极高危“。

    2、ACS一年内再发风险极高

    ACS后1年内是心血管事件发生的关键期，对其应加强管理；在此高危时期进行有效的二级预防管理，可为延长患者生命、提高患者生活质量提供重要机会。不稳定斑块破裂是ACS的“始作俑者”。ACS患者非罪犯病变6个月时仍可能存在内皮依赖的血管舒缩功能障碍。此外，ACS后炎症会持续6~12个月。这些因素共同决定了ACS后1年内事件再发风险增高。

    3、ACS他汀管理策略：早期启动强化他汀，长期坚持

    各国指南对于ACS的二级预防推荐都非常明确， ACS患者早期、强化、长期坚持他汀治疗（早期，入院24小时内启动；强化，阿托伐他汀40 mg；长期，坚持服用1年及以上）备受各指南推荐。他汀类药物主要通过长期降脂和稳定斑块作用来改善心血管患者预后。大量的循证医学证据证实，他汀类药物可以降低心血管再发事件和死亡率。多项研究表明，他汀还有独立于降脂外的多效性，包括抗炎、改善内皮功能、减少氧化应激、预防胆固醇沉积、抗栓及扩张冠状动脉微血管等作用。其中，阿托伐他汀由于其邻羟和对羟代谢产物的存在，在ACS患者中有明确的获益证据。一项基于中国经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者人群的研究结果显示，行PCI的患者在术前及术后1年内给予高强度阿托伐他汀治疗较中等强度治疗显著降低主要心脏不良事件（MACE，包括心源性死亡，自发性心肌梗死，非预期的血运重建）发生率，尤其是在ACS患者接受高强度阿托伐他汀治疗时将获得更好的短期和长期临床获益；另外在安全性方面，40 mg/d阿托伐他汀与20 mg/d阿托伐他汀相似。

    四、强化他汀治疗是指南推荐的唯一的一线降脂方案

上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科  施仲伟教授

    上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科施仲伟教授称，在众多导致动脉粥样硬化发生发展的危险因素中， LDL-C升高是最重要的可控危险因素之一。近20年来，多项大规模临床试验结果一致显示，高强度他汀在高危/极高危人群中的获益结果。2010年在《柳叶刀》杂志上发表的CTT五项研究汇总表明，与常规剂量他汀相比，强化他汀治疗可更显著地降低高危/极高危人群的心血管事件、心血管死亡和卒中发生率。

    1、强化他汀治疗证据确凿、临床获益更多

    近20年来，多项大规模临床试验结果一致显示高强度他汀在高危/极高危人群中的获益结果。2010年在《柳叶刀》杂志上发表的CTT五项研究汇总表明，与“常规剂量他汀”相比，强化他汀治疗可更显著地降低高危/极高危人群的心血管事件、心血管死亡和卒中发生率。在针对ACS患者的PROVE IT研究中，阿托伐他汀降低主要心血管事件和死亡风险达16%，在MIRACL研究再次证实了阿托伐他汀在ACS人群中的心血管获益。最近发表的一项观察性研究纳入509，766例心血管病患者，按照使用他汀的情况分为未用他汀、使用小剂量他汀、使用中等剂量他汀和使用大剂量他汀等四组，平均随访492天。结果显示，四组间的全因死亡率存在显著差异，未用他汀组死亡率最高，大剂量他汀组死亡率最低。即使与中等剂量他汀组相比，大剂量他汀组的死亡率降低仍然非常显著，高达18%，P＜0.001。这一真实世界大数据的研究进一步证实了强化他汀治疗的重要性和必要性。由我国北京宣武医院开展的针对PCI患者的高强度他汀疗效的研究表明，中国ACS人群长期使用大剂量阿托伐他汀钙40 mg，可显著降低ACS患者一年内的主要心血管事件达40%，而且长期使用阿托伐他汀钙40 mg安全性良好。这些研究结果为探讨中国ACS人群他汀治疗的适合剂量（40 mg/d）提供了有力的证据。强化他汀治疗的临床获益证据很多，循证医学证据非常坚实。

    2、强化他汀治疗是指南推荐的唯一的一线降脂方案，没有之二

    ESC/EAS 2016血脂异常管理指南在危险分层的基础上推荐高强度他汀作为极高危患者的一线治疗。尤其值得关注的是，该指南对ACS患者的治疗做出了更加明确的推荐，所有ACS患者无论胆固醇水平如何均应尽早启动强化他汀治疗，而联合治疗或者非他汀类药物治疗方案则为二线／三线推荐，并仅限于ACS发生后稳定期的患者。

    3、非他汀联合是他汀降脂治疗的补充

    中等强度他汀加上非他汀联合治疗缺乏足够的临床获益证据。多项随机对照试验表明，在中等强度他汀基础上加用烟酸类药物不能为患者带来获益，欧洲也已经不允许烟酸类药物上市，故2016欧洲血脂管理指南在二线药物推荐中去掉了烟酸类药物。另外，尽管依折麦布与中等强度他汀合用能进一步降低LDL-C，但在IMPROVE-IT试验结果发表之前，多项研究提示这种降脂效果不能转化为临床获益。例如在依折麦布治疗高胆固醇血症患者抗动脉粥样硬化试验（ENHANCE）中，依折麦布减慢颈动脉内中膜厚度增加的疗效不及安慰剂。IMPROVE-IT试验虽然取得了有统计学意义的效益，为他汀与非他汀药物联合提供了理论上的依据，但心血管事件的绝对降低幅度很小，实际疗效很可能不如单独采用强化他汀治疗。日本的HIJ-Proper试验的设计方案与IMPROVE-IT试验相似，也是中等强度他汀基础上加依折麦布治疗，研究结果是阴性的，提示依折麦布用于高危心血管病患者的临床效益还缺乏足够的证据。这些研究结果都进一步支持他汀是目前唯一的一线降脂药物。

    五、不同类型动脉粥样硬化病变影像学特征与他汀治疗策略

  中国人民解放军总医院  陈韵岱教授

    中国人民解放军总医院陈韵岱教授表示，动脉粥样硬化的类型是疾病转归的关键，多种影像学技术能识别ASCVD高风险分期，有助于早诊断、早治疗，还能够显示斑块治疗前后的变化。如虚拟组织学（Virtual Histology，VH-IVUS) 技术是以传统的灰阶血管内超声（Intravascular Ultrasound， IVUS）导管为基础的介入性诊断方法，可以用来区分粥样硬化斑块的不同类型，以及检测粥样硬化斑块的进展情况。

    1、影像学技术可早期诊断AS和评估治疗疗效

    冠状动脉树局部观察预测事件研究（Providing Regional Observation to Study Predictors of Event in the Coronary Tree， PROSPECT）是第一项前瞻性、多中心的观察ACS患者冠状动脉粥样硬化斑块自然病史的大型临床研究。其纳入所有患者的冠状动脉三支血管均接受冠状动脉造影、灰阶IVUS及VH-IVUS检查，并平均随访3.4年，观察罪犯病变及非罪犯病变相关的MACE。结果预测非罪犯病变发生MACE的斑块特点包括：斑块负荷重、最小管腔面积小、薄帽纤维粥样硬化斑块。斑块不稳定性越高，临床事件风险越高。MACE事件发生与斑块不稳定有关。

    2、高强度他汀有效延缓动脉粥样硬化进展

    在治疗方面，YELLOW研究结果表明，应用强化他汀治疗6～8周即可显著降低斑块内脂质成分。ＲEVERESAL研究结果显示，阿托伐他汀80 mg治疗可阻断动脉粥样硬化的进展。此结果使我们有理由相信，冠心病是一种可逆转的疾病。高强度他汀治疗可延缓动脉粥样硬化进展，极高危患者应尽早启动高强度他汀治疗。

    六、从“反安慰剂效应”看他汀治疗安全性

 上海复旦大学附属华山医院  李勇教授

    1、阿托伐他汀在高血压人群中获益明确，三个月即带来获益

    上海复旦大学附属华山医院李勇教授指出，盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点试验降脂分支（ASCOT-LLA），针对高血压合并三个心血管危险因素的人群，与安慰剂相比，阿托伐他汀有效降低高血压患者的主要转归终点达36%，具有显著的统计学差异。ASCOT-LLA研究事后分析表明，阿托伐他汀治疗90天，即三个月时就能给高血压患者带来显著心血管获益。

    2、他汀类药物安全性好，大部分不良反应其实是“反安慰剂效应”

    最新发表在《柳叶刀》杂志上的ASCOT-LLA延伸研究引发了人们对“反安慰剂效应”的热议和关注。安慰剂效应（placebo effect）是患者在相信药物疗效的情况下导致其服用无害的物质出现的有益作用，这一概念已经为大多数临床医生所接受。而反安慰剂效应（nocebo effect）的概念对于大部分临床医生来说是比较陌生的。单词placebo和nocebo均来自拉丁语，表达患者在接受治疗时的两种正好相反的心理预期：placebo表达预期将获益（I will please），而nocebo表达预期将受害（I will harm）。

    ASCOT-LLA延伸研究发现，所谓的他汀治疗不良事件与双盲治疗无相关，而与非盲治疗有关。在以安慰剂对照的随机双盲治疗期间，服用他汀的患者肌肉相关不良反应发生率并不增高；而在随后的非随机非盲观察期间，这些患者由于知道自己正在服用他汀而导致肌肉相关不良反应发生率显著增高。这种现象符合反安慰剂效应，原因是患者认为自己正在接受一种有特定副作用的治疗。反安慰剂效应可导致他汀治疗依从性下降，增加心肌梗死和CVD的死亡风险。因此，正视他汀的安全性问题，杜绝媒体的负面夸大宣传。医生应加强有效的医患沟通，以改善和减少患者因反安慰效应造成的停药或减量，真正降低ASCVD风险。