高血压为心脑血管疾病最重要的危险因素之一。血压从110／75 mm Hg开始，随着其水平升高，心血管病的发生风险相应增加。50％～60％的卒中和40％～50％的心肌梗死发生与血压升高有关，而在导致劳动力丧失的原因中高血压也占6％。2016 年发布在《美国医学会杂志》子刊上关于我国高血压队列研究的显示，中国的高血压患病率高达32.5%。全国每年由于血压升高而导致的过早死亡人数高达200万，直接医疗费用每年达366亿元。因此，长期、有效地控制高血压对于心血管病的防治意义重大。在“第十五届中国心脑医学大会（4C）”上，北京大学人民医院心脏中心孙宁玲教授进行了题为《高血压患者的足剂量治疗策略》的主旨报告，引起了广大参会医生的关注。

    北京大学人民医院心脏中心  孙宁玲教授

    在高血压流行持续升高的背景下，有效降压是减少该病负担的关键，但我国高血压控制率仅13.8%

    2017年1月10日，《美国医学会杂志》（JAMA）公布了全球高血压疾病负担的数据。该调查基于154个国家所做的844项研究(1980-2015年发表)，共涉及869万受试者。结果显示，1990-2015年，收缩压（SBP）升高的人数大大增加，由此所导致的死亡和伤残调整生命年（DALY）损失也逐步增加，由1990年的9590万人年上升到1.43037亿人年。

    我国高血压发病情况与全球情况相似，发病率持续升高，疾病负担随之加重。2013-2014年一项我国的全国性调查纳入了中国31个省份174 621例年龄＞18岁成人，调查结果显示在成人中，27.80%的人群患有高血压，而2002年该数值仅为18.00%。荟萃分析显示，主要心血管事件和全因死亡相对减少与血压下降程度成正比，因此，有效控制血压是改善高血压患者预后的关键。但《中国心血管病报告2016》显示，我国高血压的控制情况却很差；根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2015年）》调查，2012年18岁以上人群高血压的知晓率、治疗率明显增高，分别为46.5%、41.1%；但控制率仍处于低水平，仅为13.8%。

    降压药使用足够剂量是提高血压控制率的重要途径之一

    提高血压控制率的途径是选择有效的降压治疗方案，其中包括使用每日服用1次的长效降压药、采取联合治疗方案、降压药剂量使用充足等。其中，药物剂量使用不足是血压控制率低的最主要原因之一。在临床实践中，降压药物剂量往往低于最大剂量或临床试验中所用剂量。如CONSENSUS研究中，依那普利的最终试验剂量为20~40 mg/d，而在临床实践中依那普利的治疗剂量仅为5~10 mg/d。包括《中国高血压防治指南（2010版）》、《2013欧洲高血压学会 （ESH）/欧洲心脏病学学会（ESC）高血压管理指南》、《2014美国成人高血压管理指南（JNC 8）》在内的国内外多个指南，均明确推荐“药物加量”是高血压管理的重要治疗策略。

    将CCB类等具有线性剂量-效应曲线的降压药单药加至足量可进一步改善血压的控制

    在药物加量之前，首先要明确药物的剂量-效应关系。具有线性剂量-效应曲线药物如钙通道阻滞剂（CCB），其降压幅度随剂量增大而增加。氨氯地平作为使用最广泛的CCB之一，其降压效果持续24 h。而非线性剂量-效应曲线药物如血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），其低剂量与高剂量血压降幅一致，不同只在于降压效果的持续时间。

    具有线性剂量-效应曲线的降压药（如CCB），单药加至足量可进一步改善高血压控制情况。2011年，Seok-Min Kang等在韩国进行了一项双盲多中心临床研究，纳入导入期服用氨氯地平5 mg而舒张压（DBP）未降低至90 mm Hg以下的高血压患者。随后将受试者分为两组，氨氯地平/氯沙坦 5/50 mg 组（n=92）或氨氯地平 10 mg组（n=93），治疗8周，评价4周或8周后DBP的改变、收缩压（SBP）的改变及血压达标率。结果显示，氨氯地平增至10 mg大剂量与小剂量联合用药相比，DBP的改变、SBP的改变及血压达标率效果相似。另一研究显示，对于5 mg氨氯地平血压控制不佳的老年高血压患者，10 mg氨氯地平相比于联合降压方案能更有效地改善清晨血压及血压晨峰。来自我国成都华西医院的一项前瞻性、随机、开放性、平行对照试验纳入了134例新诊断轻中度高血压患者，且单药低剂量降压治疗超过1个月而未达标（>140/90 mm Hg）；受试者随机分入氨氯地平10 mg组、氨氯地平5 mg+缬沙坦80 mg组或缬沙坦160组，治疗10周时，氨氯地平10 mg组与其他两组相比可以显著降低24 h动态收缩压；收缩压变异（SBPV）方面，氨氯地平10 mg与小剂量联合治疗组效果相似，且显著优于缬沙坦大剂量单药治疗。

    多项大型研究证实，氨氯地平（络活喜^® ）从小剂量加量至10 mg再联合应用的用药路径，其降压效果显著，心脑获益明确

    ALLHAT研究是一项由美国国立心肺血液研究所（NHLBI）组织发起的随机、双盲、多中心临床试验。研究入选42 418例轻至中度老年（平均年龄67岁）且至少有一个其他心血管危险因素的高血压患者，对比了不同类型抗高血压药物对预后终点的影响。研究平均随访4.9年，结果显示氨氯地平从小剂量增加至10 mg再联合应用的用药方案降压幅度显著高于以赖诺普利为基础的方案（1.5 mm Hg对1.1 mm Hg）；在非黑人的人群中氨氯地平降压更显著。相较于赖诺普利，以氨氯地平为基础的治疗方案显著降低患者的卒中和联合心血管疾病（CVD），其发生风险分别降低23%和6%。

    VALUE研究为一项随机双盲多中心临床试验，共入选15 245例患高血压且伴有一个以上其他心脏危险因素的患者。受试者随机分入使用以缬沙坦或氨氯地平为基础的治疗方案。平均随访4.2年。结果显示，从氨氯地平小剂量加量至10 mg再联合应用的用药路径显著降低血压降幅为17.3/9.9 mm Hg；两组患者在主要终点方面无显著性差异；次要终点方面，氨氯地平组的心肌梗死发生率更低，而在心力衰竭、卒中和全因死亡率方面两组均无显著差异。VALUE动态研究亚组分析显示，氨氯地平联合方案降压平稳，控制清晨血压（即最后4小时血压）优于缬沙坦方案。

    ASCOT研究是一项包含降压（ASCOT-BPLA）和降脂（ASCOT-LLA）两个分支的多中心、前瞻性、随机对照研究临床试验。其中，降压分支对新的降压治疗方案（氨氯地平±培哚普利）与传统的降压治疗方案（阿替洛尔±苄氟噻嗪）疗效进行对比。研究纳入19 257例患者，随机分入氨氯地平 5~10 mg+培哚普利4~8 mg组（n=9639）或阿替洛尔50~100 mg+苄氟噻嗪1.25~2.5 mg组（n=9618），平均随访5.5年。结果显示，以氨氯地平为基础的治疗方案可有效降压且降压幅度更大；两组患者在主要终点方面无显著性差异，但氨氯地平组的主要终点事件更少（429 vs. 474; 未校正HR 0.90，95%CI：0.79~1.02，P=0.1052 ）；在次要终点方面，相较于阿替洛尔组，氨氯地平显著降低患者的致死和非致死性卒中风险（-23%）、总的心血管事件及介入手术风险（-16%）、心血管死亡风险（-24%）和全因死亡风险（11%）。

    因此，多项大型临床研究充分证明，氨氯地平单药加至足量再继续联合其他降压药物的治疗策略，在有效降压的同时，可获得更多心脑获益。

    足剂量氨氯地平安全性良好，耐受性高

    在一项对照临床研究中，氨氯地平10 mg（n=1730）直接与安慰剂（n =1250）对照。结果为氨氯地平组由于不良反应停药的仅有1.5%，与安慰剂组（约1%）相比没有显著性差别；氨氯地平与剂量相关的不良反应（如水肿、心悸、潮红等）多为轻中度不良反应。ACCOPPLISH研究、CAPE研究等也表明氨氯地平10 mg的不良反应发生率低。这些证据充分表明，氨氯地平足剂量降压安全性良好，耐受性高。

    总结

    目前，我国的高血压控制率仍较低，对于血压不达标患者需要调整治疗策略，而药物加量是国内外指南推荐的降压策略之一。大剂量CCB（如氨氯地平）具有线性剂量-效应曲线，增加药物剂量可更进一步使血压达标。根据JNC 8对证据的严选标准，多项大型随机对照研究（RCT）研究均显示，氨氯地平加至足剂量再联合其他药物，不仅降压效果显著，血压达标率高，且具有更多的心脑显著获益，同时安全性良好，耐受性高，可作为提高血压达标率的一个优先选择。