作者：西安交通大学医学院第一附属医院心内科

 

　　张若尘   马爱群

 

　　编者按：心力衰竭作为心血管系统疾病的严重表现形式或晚期阶段，死亡率和再住院率居高不下。在我国，心力衰竭患者合并高血压的比率达50.9%，针对高血压性心力衰竭患者的管理就显得至关重要。今天，《国际循环》特邀西安交通大学医学院第一附属医院马爱群教授为读者点评过去一年中心力衰竭治疗领域的进展。

 

　　以血压增高作为主要原因的心力衰竭称为高血压性心力衰竭。根据发病缓急可分为急性高血压性心力衰竭和慢性高血压性心力衰竭。

 

 

　　1.1 急性高血压性心力衰竭的病理生理

 

　　急性高血压性心力衰竭的核心为心脏后负荷快速升高，同时静脉容积下降，使外周血管内血液聚集于肺循环，引起肺水肿。另一方面，作为主要形成外周阻力的小动脉，由于高血压的作用使其僵硬度增加，在收缩末期小动脉通过弹性回缩将部分血液泵回左心室，导致中心动脉压力快速升高，左室舒张末期容积和肺循环血流明显增加[1]。因此，急性高血压性心力衰竭的治疗应侧重于舒张外周血管，降低心脏前后负荷。

 

　　1.2 急性高血压性心力衰竭的临床特点

 

　　急性高血压性心力衰竭患者呼吸困难症状通常较为严重且多为突发性，伴血压明显升高，一般在180/100 mm Hg以上。听诊时可闻及肺部广泛的湿性啰音，胸片出现肺水肿改变。

 

　　1.3  治疗急性高血压性心力衰竭的常用药物

 

　　1.3.1  硝酸酯类药物

 

　　硝酸酯类药物通过增加一氧化氮（NO）含量，激活鸟苷酸环化酶和环磷酸鸟苷（cGMP），引起血管舒张。因其降低心脏前后负荷作用显著，故作为治疗急性高血压性心力衰竭的首选药物。

 

　　硝酸甘油起效迅速、价格低廉，是临床中常用的硝酸酯类药物。尽管硝酸甘油能有效改善血流动力学障碍，但有关硝酸甘油能否改善急性心力衰竭患者预后仍存在争议。一项随机对照研究发现，相较于奈西立肽，应用硝酸甘油并没有改善急性心力衰竭患者的症状以及肺毛细血管楔压等临床指标[2]，但此项研究应用的硝酸甘油剂量较小，仅为13 μg/min。而另一项研究发现，应用大剂量硝酸甘油的心力衰竭患者使用气管插管、无创机械通气以及入住ICU的频率更低[3]。同样，另一回顾性队列研究发现，相较于常规剂量，应用大剂量硝酸甘油的患者有更短的住院时间和更低的ICU入住率[4]。总体来说，虽然目前的证据未发现硝酸酯类药物能改善心力衰竭患者的预后，但有限的循证医学证据依然证实硝酸酯类药物可提升心力衰竭患者短期内的生存质量。

 

　　1.3.2  利钠肽

 

　　心力衰竭时，心房和心室升高的充盈压和室壁张力会刺激心房和心室肌细胞分泌心房利钠肽（ANP）和脑利钠肽（BNP），ANP和BNP激活cGMP进而达到舒张血管和促进尿钠排泄的效果。

 

　　重组人利钠肽是通过重组DNA技术生产的与心室肌内源性BNP具有相同氨基酸序列的药物，是临床中最常用的利钠肽。我国开展的多中心随机对照研究发现应用重组人利钠肽可显著提高急性心力衰竭患者的左室射血分数，改善呼吸困难症状[5]。另一项在急性心肌梗死患者中开展的队列研究也得到了类似的结果，早期应用重组人利钠肽可提高患者左室射血分数及左室舒张末期容积并降低心力衰竭风险[6]。综上，应用利钠肽可纠正心力衰竭患者血流动力学障碍并改善呼吸困难症状，可作为治疗急性高血压性心力衰竭的一线药物。

 

　　1.3.3  利尿剂

 

　　利尿剂一直以来都是治疗急性心力衰竭的核心药物，但对急性高血压性心力衰竭而言，肺水肿主要由心脏后负荷快速升高以及外周血液重新分配而不是容量负荷过高所致，因此，应在评估患者容量状态后再应用利尿剂。

 

　　袢利尿剂如呋塞米，通过抑制髓攀升支粗段对钠的重吸收起到利尿的效果，是治疗急性心力衰竭的首选利尿剂。研究发现，呋塞米在其利尿作用起效前可通过舒张静脉进而降低肺循环血量和心脏前负荷[7， 8]，这对于治疗急性高血压性心力衰竭至关重要。但临床研究发现，呋塞米并不能改善高血压肺水肿患者呼吸困难的症状[9]。而且，应用大剂量袢利尿剂可激活肾素血管紧张素系统，降低肾小球滤过率，导致心力衰竭患者肾功能恶化[10]。所以，利尿剂应谨慎使用于急性高血压性心力衰竭患者。

 

　　二． 慢性高血压性心力衰竭

 

　　2.1 慢性高血压性心力衰竭的病理生理

 

　　高血压导致动脉血管僵硬度增加、顺应性降低，对左心室流出血流阻力升高，进而引起心脏成纤维细胞增生、左心室肥大等变化，导致心肌向心性肥厚，左心室重构。同时，其他合并症如冠心病心肌缺血等导致心肌出现离心性肥厚、心脏扩大，加重左室重构。所以，慢性高血压性心力衰竭的治疗应注重对血压的控制以及延缓心肌重构。

 

　　2.2 慢性高血压性心力衰竭的临床特点

 

　　慢性高血压性心力衰竭通常表现为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），此时多为心脏舒张功能障碍，患者活动后气促、心悸症状较轻，甚至无明显症状。超声心动图可出现左房容积指数增大， E/e’升高等表现。如合并其它致病因素如糖尿病、冠心病、心肌炎、遗传基因异常、心脏毒性物质（酒精、化疗药物等）则会加重左室重构，使HFpEF向射血分数减低的心力衰竭（HFrEF）转变[11]，此时出现心脏收缩功能障碍，患者气促、心悸症状明显加重，严重者休息时即可出现，并且夜间不能平卧，伴有端坐呼吸或夜间阵发性呼吸困难。查体时可发现双下肢水肿、颈静脉充盈。听诊时可闻及奔马律等心脏杂音，肺部可闻及湿啰音。心脏超声出现左室射血分数减低，心脏扩大等表现。血利钠肽水平可出现不同程度的升高。

 

　　射血分数中间值的心力衰竭（HFmrEF），目前认为是心力衰竭的一种过渡类别，其临床特点与HFpEF相似度更高[12]，故治疗方案与HFpEF类似。

 

　　2.3 治疗慢性高血压性HFpEF和HFmrEF的常用药物

 

　　2.3.1.  ACEI/ARB类药物

 

　　ACEI/ARB类药物通过抑制肾素血管紧张素系统（RAAS），起到降血压并延缓心室重构的效果，是治疗慢性高血压性HFpEF和HFmrEF的一线药物。

 

　　动物实验显示，应用卡托普利4个月可显著降低主动脉瓣返流大鼠左室扩张和左室肥厚的程度[13]，提示卡托普利可延缓左心室重构。KYOTO-HEART研究发现高血压伴或不伴左室肥厚的患者应用缬沙坦均可降低其心血管不良事件的发生风险，尤其对高血压伴左室肥厚的患者获益更加明显[14]。另一队列研究也得到了类似的结果，应用坎地沙坦可明显降低高血压伴肾功能不全患者的心力衰竭风险[15]。总而言之，虽然目前有关ACEI/ARB类药物与慢性高血压性HFpEF和HFmrEF患者预后的循证医学证据不足，但有限的证据仍然证实ACEI/ARB类药物可延缓左室重构，使慢性高血压性HFpEF和HFmrEF患者从中获益。

 

　　2.3.2  β受体阻滞剂

 

　　β受体阻滞剂通过与儿茶酚胺竞争性结合β肾上腺素受体抑制儿茶酚胺的作用，同时也可抑制交感神经兴奋性，最终起到降压、延缓心肌重构的效果。

 

　　一项随机对照研究对使用奈必洛尔和安慰剂的心力衰竭患者随访3个月，发现前者可明显提高心力衰竭患者的左室射血分数并降低左室舒张末期直径[16]。同样，另一随机对照研究也发现，比索洛尔可降低心力衰竭患者左室收缩末期和舒张末期容积，提高左室射血分数[17]。另外，SUPPORT研究显示，联合应用β受体阻滞剂和ARB类药物可降低高血压性HFpEF患者的死亡率[18]。因此，β受体阻滞剂能显著延缓心肌重构，可作为治疗慢性高血压性HFpEF和HFmrEF的一线药物，而联合ARB类药物可作为更好的治疗选择。

 

　　2.4 ARNI类药物是治疗慢性高血压性HFrEF的首选药物

 

　　血管紧张素脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物具有ARB和脑啡肽酶抑制剂的作用，后者可升高利钠肽、缓激肽和肾上腺髓质素及其他内源性血管活性肽的水平。沙库巴曲缬沙坦钠是其代表药物。

 

　　尽管研究证实，沙库巴曲缬沙坦钠不能改善左室射血分数≥45%的心力衰竭患者的心力衰竭住院及心源性死亡率[19]。但这不影响其在HFrEF中的重要地位。PARADIGM-HF研究显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠使心源性死亡和心力衰竭住院风险下降20%[20]。另一随机对照研究也发现，相比于依那普利，沙库巴曲缬沙坦钠可使心力衰竭住院率降低23%，同时降低ICU入住率以及植入型电子器械、心脏移植术的使用率[21]。综上，在慢性高血压性HFrEF的治疗中，应将ARNI作为首选药物替代ACEI/ARB以改善患者的预后。

 

　　3.1  慢性高血压性心力衰竭血压控制目标值

 

　　有效控制血压可降低慢性高血压性心力衰竭患者心力衰竭住院、心血管事件及死亡率，指南中推荐应将血压控制在130/80 mm Hg以下[22]。SPRINT研究显示，将有心血管高危因素的患者血压控制在120/80 mm Hg以下可明显降低心血管不良事件的发生，包括心力衰竭风险下降38%[23]。

 

　　3.2  生活习惯和危险因素的管理

 

　　生活习惯的控制，包括限制钠盐摄入、戒烟等，有助于预防高血压向心力衰竭发展和心力衰竭患者心功能进一步恶化[24]。对糖尿病等其他危险因素的控制则有助于预防心肌重构，其中钠-葡萄糖协同转运体2（SGLT2）抑制剂是近年研究的热点，DAPA-HF研究显示，达格列净可显著降低伴或不伴糖尿病的HFrEF患者心力衰竭恶化和心源性死亡的风险[25]。此外，SGLT2抑制剂具有降压作用，有助于高血压合并糖尿病患者的血压控制[26]。因此，合并糖尿病的慢性高血压性HFrEF患者应首选SGLT2抑制剂。

 

　　3.3  药物的服用时间

 

　　HYGIA研究发现，睡前服用ACEI/ARB、β受体阻滞剂等降压药物相比于晨起服用可使更多的患者获得勺型血压曲线，能明显降低包括心力衰竭在内的心血管不良事件发生率[27]。而勺型血压在HFrEF、HFmrEF、HFpEF中都是全因死亡和心源性死亡的独立危险因素[28]。这也就意味着，将ACEI/ARB、β受体阻滞剂等药物睡前服用可改善慢性高血压性心力衰竭患者预后，但仍需更多地循证医学证据加以证实。

 

　　四． 总结

 

　　综上所述，急慢性高血压性心力衰竭的病理生理机制和临床特点有别于其他心力衰竭，药物的选择也不尽相同。急性高血压性心力衰竭应首选硝酸酯类和利钠肽类药物，只有在患者容量负荷过重时才应使用利尿剂；慢性高血压性HFpEF和HFmrEF首选ACEI/ARB和β受体阻滞剂，并推荐两者联合使用；而慢性高血压性HFrEF应用ARNI替换ACEI/ARB作为最优选择。同时，应注意对高血压性心力衰竭患者血压、生活习惯及心血管危险因素的控制。最后，期待未来更多的循证医学证据来帮助临床医生判断药物的最佳服用时间，完善对高血压性心力衰竭的管理。

 

　　参考文献

 

　　[1] DM V， JA S， MD S， et al. The pathophysiology of hypertensive acute heart failure.[J]. Heart (British Cardiac Society)， 2015，101(23):1861-1867.

 

　　[2] Investigators P C F T， CHF V I T M. Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial.[J]. JAMA， 2002，287(12):1531-1540.

 

　　[3] P L， S C， R W， et al. Treatment of severe decompensated heart failure with high-dose intravenous nitroglycerin: a feasibility and outcome analysis.[J]. Annals of emergency medicine， 2007，50(2):144-152.

 

　　[4] SS W， GM K， SR M， et al. Use of nitroglycerin by bolus prevents intensive care unit admission in patients with acute hypertensive heart failure.[J]. The American journal of emergency medicine， 2017，35(1):126-131.

 

　　[5] 重组人脑利钠肽多中心研究协作组. 重组人脑利钠肽治疗心力衰竭安全性和疗效的开放性随机对照多中心临床研究[J]. 中华心血管病杂志， 2011，39(4):305-308.

 

　　[6] ZL M， AJ H， HY Z， et al. Effects of recombinant human brain natriuretic peptide on the prognosis of patients with acute anterior myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: a prospective， multi-center， randomized clinical trial.[J]. Journal of thoracic disease， 2017，9(1):54-63.

 

　　[7] K D， JK V， JS F， et al. Renal and extrarenal hemodynamic effects of furosemide in congestive heart failure after acute myocardial infarction.[J]. The New England journal of medicine， 1973，288(21):1087-1090.

 

　　[8] JA F， SR S. Hemodynamic effects of nitroprusside and furosemide in left ventricular failure.[J]. Clinical pharmacology and therapeutics， 1982，32(1):62-69.

 

　　[9] N H， M H， H H， et al. Randomized placebo controlled trial of furosemide on subjective perception of dyspnoea in patients with pulmonary oedema because of hypertensive crisis.[J]. European journal of clinical investigation， 2011，41(6):627-634.

 

　　[10] J B， DE F， WT A， et al. Relationship between heart failure treatment and development of worsening renal function among hospitalized patients.[J]. American heart journal， 2004，147(2):331-338.

 

　　[11] BA B， MM R. Diastolic and systolic heart failure are distinct phenotypes within the heart failure spectrum.[J]. Circulation， 2011，123(18):2006-2013， 2014.

 

　　[12] R M， N M， F C. Heart failure with mid-range ejection fraction: Current evidence and uncertainties.[J]. Monaldi archives for chest disease = Archivio Monaldi per le malattie del torace， 2019，89(1).

 

　　[13] M A， A Z， E R， et al. Angiotensin II-converting enzyme inhibition improves survival， ventricular remodeling， and myocardial energetics in experimental aortic regurgitation.[J]. Circulation. Heart failure， 2013，6(5):1021-1028.

 

　　[14] J S， T S， S K， et al. Enhanced cardiovascular protective effects of valsartan in high-risk hypertensive patients with left ventricular hypertrophy--sub-analysis of the KYOTO HEART study.[J]. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society， 2011，75(4):806-814.

 

　　[15] T N， Y K， T T， et al. An angiotensin receptor blocker reduces the risk of congestive heart failure in elderly hypertensive patients with renal insufficiency.[J]. Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension， 2005，28(5):415-423.

 

　　[16] SC W， N B， S G， et al. [Influence of the beta-blocker nebivolol on left ventricular function in patients with chronic heart failure].[J]. Medizinische Klinik (Munich， Germany : 1983)， 2003，98(1):1-6.

 

　　[17] P D， J M， P B， et al. Effects of bisoprolol fumarate on left ventricular size， function， and exercise capacity in patients with heart failure: analysis with magnetic resonance myocardial tagging.[J]. American heart journal， 2002，143(4):676-683.

 

　　[18] M M， Y S， S M， et al. Influence of Left Ventricular Ejection Fraction on the Effects of Supplemental Use of Angiotensin Receptor Blocker Olmesartan in Hypertensive Patients With Heart Failure.[J]. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society， 2016，80(10):2155-2164.

 

　　[19] SD S， JJV M， IS A， et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction.[J]. The New England journal of medicine， 2019，381(17):1609-1620.

 

　　[20] JJ M， M P， AS D， et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure.[J]. The New England journal of medicine， 2014，371(11):993-1004.

 

　　[21] M P， JJ M， AS D， et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure.[J]. Circulation， 2015，131(1):54-61.

 

　　[22] 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组中国医师协会心力衰竭专业委员会， 中华心血管病杂志编辑委员会. 中国心力衰竭诊断和治疗指南[J]. 中华心血管病杂志， 2018，46(10):760-789.

 

　　[23]JT W， JD W， PK W， et al. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control.[J]. The New England journal of medicine， 2015，373(22):2103-2116.

 

　　[24] VV G， AP K， J B. Heart failure in hypertension: prevention and treatment.[J]. Drugs， 2012，72(10):1373-1398.

 

　　[25] JJV M， SD S， SE I， et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction.[J]. The New England journal of medicine， 2019，381(21):1995-2008.

 

　　[26] RV O， GL B. Blood pressure effects of sodium-glucose co-transport 2 (SGLT2) inhibitors.[J]. Journal of the American Society of Hypertension : JASH， 2014，8(5):330-339.

 

　　[27] RC H， JJ C， M D， et al. Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial.[J]. European heart journal， 2019.

 

　　[28] T U， R K， Y N， et al. Differences in blood pressure riser pattern in patients with acute heart failure with reduced mid-range and preserved ejection fraction.[J]. ESC heart failure， 2019，6(5):1057-1067.

 

　　专家简介

 

 

　　马爱群，二级教授、一级主任医师，享受国务院特殊津贴，曾获教育部骨干教师，陕西省“35”人才，陕西省卫生厅“215”人才，原西安医科大学首批“跨世纪学术带头人”等称号，现任西安交通大学心血管病研究所所长，陕西省分子心脏病学重点实验室主任，陕西省心血管疾病质量控制中心主任，环境与疾病相关基因教育部重点实验室离子通道病研究室主任，陕西省数字化医疗工程技术研究中心主任。

 

　　曾任教育部科学技术委员会学部委员（生命科学一部），中华医学会心血管病学分会常委、心力衰竭学组副组长，中国医院协会中西医结合专业委员会副主任委员，中华中医药学会络病分会副主任委员，中华医学会陕西心血管内科分会主任委员，陕西省科委科研基金评审专家，陕西省卫生厅科研基金评审专家。曾任西安交通大学学术委员会副主任委员，中华医学会陕西身心医学分会副主任委员。中国医学科学院第五届学术委员会委员，中国医师协会循证医学专业委员会委员，中国医师协会高血压专家委员会委员，中国预防保健医学会心血管病专业副主任委员。陕西省科委科研基金评审专家，陕西省卫生厅科研基金评审专家。

 

　　主持科技部科技惠民计划1项、十三五国家重点研发计划子课题1项、国家自然科学基金4项（重点项目1项）、卫生部科研基金4项、教育部项目3项、陕西省自然科学基金4项及国际合作项目4项，国家重大项目“973”医学类专家组成员，负责子课题研究一项，共发表文章300余篇，其中SCI收录110余篇（H因子为20），主编专著9部，主编国家临床（助理）医师执业资格考试系列丛书6部，主译专著1部，参编专著5部。获省部级科技成果奖6项，厅级科技成果奖4项。申请国家实用新型专利1项，软件著作权2项。