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达人说丨郑博:心目标,“心”选择--降低ACS死亡风险

作者:国际循环网   日期:2020/4/21 16:02:54

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在我国,心血管病(Cardiovascular Disease,CVD)发病率呈现持续增高趋势。而同时,CVD的死亡率也逐年攀升,已超越肿瘤及其他疾病,位居居民疾病死亡病因首位。

 
  郑博 刘耀琨
  北京大学第一医院心内科
 
  在我国,心血管病(Cardiovascular Disease,CVD)发病率呈现持续增高趋势。而同时,CVD的死亡率也逐年攀升,已超越肿瘤及其他疾病,位居居民疾病死亡病因首位。《中国心血管病报告2018》推算,我国心血管病患病人数约2.9亿,其中冠心病患者达1100万。尽管我国心血管病防治工作正在逐步推进和完善,但心血管病依旧是我国重大公共卫生问题,防治心血管病工作仍将会面临更加严峻的挑战。[1]
 
  一、急性冠脉综合征具有高死亡风险
 
  急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome, ACS)是CVD中最危重的类型,包括不稳定型心绞痛(Unstable Angina, UA)、非ST段抬高型心肌梗死(Non-ST Segment Elevation Myocardial Infarction, NSTEMI)及ST段抬高型心肌梗死(ST Segment Elevation Myocardial Infarction, STEMI)。其共同病理生理基础是斑块破裂/侵蚀,血小板激活聚集,诱发急性血栓形成。相比于稳定冠心病,ACS更易导致心律失常、心力衰竭,甚至猝死,严重威胁患者生存和影响生活质量。目前,尽管冠心病二级预防治疗以及冠状动脉血运重建技术(PCI/CABG)的发展已显著改善了ACS患者的临床预后,但确诊ACS的患者仍比稳定冠心病患者具有更高的再发心血管风险。其中死亡是评价心血管事件结局最硬的终点指标。一项包括了5个随机对照试验的数据库分析,共纳入8859例患者,其中稳定性心脏病(SIHD)患者3543例、NSTEMI 3364例、STEMI 1952例,跟踪随访2年。结果显示,与SIHD(4.2%)相比,STEMI(6.4%)和NSTEMI(6.1%)全因死亡率均显著升高(STEMI vs. SIHD:HR=1.40,95%CI:1.09~1.78,P=0.007;NSTEMI vs. SIHD:1.40,95%CI:1.13~1.73,P=0 .002)。[2]
 
  二、LDL-C水平是预测全因死亡的重要预测因素
 
  众所周知,脂质代谢紊乱是冠心病的一个重要危险因素。其中,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高已被多个大规模临床研究证明与动脉硬化及心血管疾病的发生明确相关,LDL-C水平的下降可显著改善心血管预后。其中2018年在JAMA上发表的一篇meta分析,在34个临床试验中,136 299例患者接受强化降脂治疗,133 989例患者未采用强化降脂治疗。发现强化降脂组全因死亡率(7.08% vs. 7.70%;RR=0.92;95%CI:0.88~0.96)和心血管死亡率(3.48% vs. 4.07%;RR=0.84;95%CI:0.79~0.89)均低于非强化降脂组。[3](图1)。
 
图1. 根据基线LDL-C水平分层的全因死亡率Meta分析
 
  该meta分析共纳入34个临床试验,其中136 299例患者接受强化降脂治疗,133 989例患者未采用强化降脂治疗。该meta分析结果显示强化降脂组全因死亡率(7.08% vs. 7.70%;RR=0.92;95%CI:0.88~0.96)和心血管死亡率(3.48% vs. 4.07%;RR=0.84;95%CI:0.79~0.89)均低于非强化降脂组。
 
  在2012年胆固醇治疗研究者(Cholesterol Treatment Trialists,CTT)协作组发表于 Lancet的一篇meta分析得到了相似的结论,即LDL-C的降低,可以降低心血管风险及全因死亡率。该meta分析共纳入27个临床研究,共分析了174 149例患者。[4](图2)
 
图2. LDL-C降低幅度和5年CVD风险与避免主要心血管事件的关系
 
  该meta分析共纳入了27个临床研究,分析了174149例患者。结果显示5年CVD风险越高的患者,LDL-C水平的下降带来的主要心血管事件减少更多。
 
  三、强化降脂,降低死亡率-挑战和策略
 
  尽管既往临床研究进展以及指南更新都推荐,对于极高危的心血管疾病患者(尤其是合并ACS患者)应给予强化的降脂治疗,从而改善远期预后,降低死亡风险;然而,在真实世界的临床实践中,血脂的有效控制仍面临重重困难和挑战。
 
  1、降脂治疗依从性不足,需要建立专门随访门诊(Specific Outpatient Clinic,SOC)
 
  降脂治疗对于ACS患者的重要性毋庸置疑,然而遗憾的是,有研究显示仅有50%的ACS患者出院后1年随访时仍坚持服用他汀治疗。[5]究其原因,与高血脂本身并无明显症状、患者健康教育不足、担心药物不良反应等因素有关。而Cordero等通过研究发现,专门随访门诊可以显著降低随访时血脂水平及提高LDL-C达标(<70 mg/dl)比例;同时,专门随访门诊可以显著降低心血管死亡率、全因死亡率及任何心血管不良事件发生率。[6](图3)因此,专门随访门诊定期的血脂监测和药物调整,可以令ACS患者达到更好的血脂控制效果以及获得更长存活率。
 
图3. SOC与非SOC患者LDL-C水平与时间的关系
 
  基线时,参与随访门诊(SOC)与不参与随访门诊(Non-SOC)的ACS患者LDL-C水平相似无差异。出院后参与随访门诊的患者LDL-C水平更低、达标率更高。
 
  2、LDL-C达标率不足,需要更强降脂药物
 
  对于ACS患者,LDL-C的持续达标可以显著降低患者全因死亡风险,然而在目前的临床实践中,LDL-C的达标情况同样不尽如人意,在真实世界的临床实践中相当比例的患者无法达到指南推荐的血脂管理标准。DYSIS II研究是一项涉及18个国家和地区的3867例ACS住院患者的观察性研究,平均随访时间为出院后120天。研究显示,ACS患者入院时,65.2%接受了降脂治疗,LDL-C达标率仅为19.0%;出院时虽然97.4%应用了降脂药物(平均阿托伐他汀36 mg/天,4.8%合并应用依折麦布),然而随访4个月时LDL-C达标率仅37.0%。[7](图4)
 
图4. DYSIS II ACS研究:入院时,LDL-C达标率为19.0%,随访4个月时,LDL-C达标率仅37.0%
 
  DYSIS II ACS队列共纳入来自18个国家(8个亚洲国家,5个欧洲国家,5个中东国家)的3867例因ACS入院治疗的患者,其中2521例入院时已接受降脂治疗。而在来自我国的中国心血管疾病医疗质量改善项目(Improving Care for Cardiovascular Disease in China,CCC)中,6523例患者既往存在心肌梗死病史或者接受血运重建治疗的ACS患者,仅有50.8%院前接受降脂,并且这些患者LDL-C<70 mg/dl的比例仅为36.1%。[8](图5)
 
图5. CCC-ACS项目中患者血脂控制情况
 
  CCC-ACS项目共纳入192家中国大陆地区医院,起止时间为2014年11月1日至2018年5月31日,共纳入80 283例患者,其中6532例ACS患者有MI或血运重建病史(以上分析来自这部分有MI或血运重建病史患者)。
 
  上述数据表明,在目前真实世界的临床实践中,他汀或者他汀联合依折麦布在一些情况下仍无法达到满意的降脂效果,而这些未能血脂达标的患者显然将面临更高的心血管事件以及死亡风险。因此,我们在加强血脂综合管理的同时,需要更加强化的降脂治疗策略来帮助我们有效的将LDL-C控制达标。
 
  3、PCSK9抑制剂开启降脂新时代
 
  近年来,PCSK9抑制剂的问世为ACS降脂管理提供了新的策略。PCSK9抑制剂能结合PCSK9并抑制循环型PCSK9与低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合,从而阻止PCSK9介导的低密度脂蛋白受体降解,进而加快LDL-C清除达到降脂目的。目前,至少有6种针对PCSK9的单克隆抗体已被研发或进行临床试验。其中,阿利西尤单抗(Alirocumab)及依洛尤单抗(Evolocumab)已于2015年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于家族性高胆固醇血症及ASCVD高危患者的治疗。
 
  ODYSSEY OUTCOMES研究作为首个设有降脂目标区间(25~50 mg/dl)的降脂类药物研究,共纳入18 924例已接受强化他汀类药物治疗的新发急性冠状动脉综合征患者(发病距入组时间≤12个月,中位时间为2.8个月)。该研究发现,治疗后LDL-C水平:48 mg/dl(阿利西尤单抗组) vs. 96 mg/dl(安慰剂组);33月时,阿利西尤单抗组较安慰剂组MACE相对风险降低15%,与全因死亡风险降低15%相关(HR=0.85;95%CI:0.73~0.98,P=0.0034)。[9]由此我们推测阿利西尤单抗具有降低全因死亡风险的潜力。但该研究目前仍存在质疑,在调整相关多重混杂因素后,统计结果显著性降低,并且没有显示可以降低冠心病死亡率。
 
  在FOURIER临床试验中,在确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者中,在标准治疗的基础上随机应用依洛尤单抗或安慰剂,中位随访时间2.2年。依洛尤单抗相比安慰剂,MACE相对风险降低15%,但并不会降低全因死亡风险[10]。
 
表1. ODYSSEY OUTCOMES和FOURIER临床试验相关数据比较
 
  此外一项发表在欧洲心脏杂志上的Meta分析,共纳入39项随机对照研究共66 478例患者,其中PCSK9抑制剂使用者35 896例,中位随访时间2.3年。结果显示在整体人群中,PCSK9抑制剂显著降低主要不良心血管风险(心肌梗死RR=0.80,95%CI:0.74~0.86;P<0.0001。缺血性脑卒中RR=0.78,95%CI:0.67~0.89;P=0.0005。冠脉重建RR=0.83,95%CI:0.78-0.89;I2=0%;P<0.0001。)而在全因死亡以及心血管死亡方面,PCSK9抑制剂的保护作用并无显著统计学意义(两者分别P=0.15,P=0.34)[11]。但需要注意的是,应用阿利西尤单抗可以显著减少全因死亡率(0.81 vs. 1.01/100人-年;RR=0.83,95%CI:0.72~0.95;I2=0%;P=0.008),并在剔除ODYSSEY-OUTCOMES研究后,阿利西尤单抗仍呈现出降低全因死亡风险的趋势(0.37 vs. 0.68/100人-年;RR=0.59,95%CI:0.34~1.03;I2=0%;P=0.06)(图6)。
 
图6. PCSK9抑制剂主要有效性终点
 
  该meta分析纳入了39项临床研究,共分析了66 478例患者,其中35 896例使用PCSK9抑制剂(14 639例使用阿利西尤单抗,21 257例使用依洛尤单抗)。
 
  通过以上研究试验可得知,PCSK9抑制剂可以减少MACE,但对全因死亡风险的影响仍存在疑问,似乎不同PCSK9单抗间存在差异。尽管全因死亡终点的组成仍有争议,但ODYSSEY OUTCOMES研究在设计上入选的是近1年内发生ACS患者,与其余研究纳入患者为发生ACS1年以上不同,由此可推测虽然PCSK9抑制剂都取得了相似的血脂降低幅度,但更加高危的近期ACS患者接受降脂治疗更可能获得死亡风险获益。另外需要注意的是,随访时间本身是重要的影响因素。目前冠心病二级预防体系已逐渐完善,因此观察全因死亡的差异往往需要更长的时间。ODYSSEY OUTCOMES研究和FOURIER研究随访时间都在2~3年左右,而既往关于他汀的研究显示,使用他汀的患者相较安慰剂5年的全因死亡率可显著下降12%,但在随访的前1~2年并无显著效益。由此可推测死亡风险获益可能需要时间,往往需要超过2年的随访才能观察到。[12]
 
  因此,我们还需要在更长的时间维度上来进一步证明PCSK9抑制剂究竟能否降低死亡风险,为心血管治疗提供更可靠的依据。
 
  五、结论
 
  综上所述,血脂的管理,尤其是LDL-C水平的管理对ACS预后起着至关重要的作用。2019年欧洲心脏病学学会(European Society of Cardiology, ESC)发布的新版血脂异常管理指南建议,对于高危ACS患者LDL-C的调脂治疗目标已从原来的70 mg/dl(1.8 mmol/L)降至55 mg/dl(1.4 mmol/L),甚至对于反复发作的高危患者,建议降至39 mg/dl(1.0 mmol/L)。对于ASCVD极高危患者及合并糖尿病、多血管床疾病、既往有CABG史患者,若应用最大耐受剂量他汀及依折麦布后LDL-C仍未达到治疗目标,建议联合应用PCSK9抑制剂行二级预防治疗(I, A),以获得更显著的生存获益。[13]在未来,我们期待更多高质量的临床研究,可以为我们提供更加明确的循证医学证据,可以让ACS患者接受更加安全有效的二级预防治疗,进一步降低死亡风险。
 
  ▼参考文献
 
  1. 胡盛寿, et al., 《中国心血管病报告2018》概要. 中国循环杂志, 2019. 34(03): p. 209-220
  2. Pilgrim, T., et al., Risk and timing of recurrent ischemic events among patients with stable ischemic heart disease, non–ST-segment elevation acute coronary syndrome, and ST-segment elevation myocardial infarction. American Heart Journal, 2016. 175.
  3. Navarese Eliano, P., et al., Association Between Baseline LDL-C Level and Total and Cardiovascular Mortality After LDL-C Lowering: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA, 2018. 319(15).
  4. B Mihaylova, J Emberson, L Blackwell, et al.The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials.Lancet, 380 (2012), pp. 581-590
  5. De Vera Mary, A., et al., Impact of statin adherence on cardiovascular disease and mortality outcomes: a systematic review. British journal of clinical pharmacology, 2014. 78(4).
  6. Cordero, A., et al., Prognosis and lipid profile improvement by a specialized outpatient clinic for acute coronary syndrome patients. Atherosclerosis, 2018. 275.
  7. Gitt Anselm, K., et al., Contemporary data on treatment practices for low-density lipoprotein cholesterol in 3867 patients who had suffered an acute coronary syndrome across the world. Data in brief, 2018. 16.
  8. Xing, Y., et al., Prehospital statin use and low-density lipoprotein cholesterol levels at admission in acute coronary syndrome patients with history of myocardial infarction or revascularization: Findings from the Improving Care for Cardiovascular Disease in China (CCC) project. American heart journal, 2019. 212.
  9. Schwartz GG., et al., Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097-2107.
  10. Sabatine MS,. et al.,Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722.
  11. Guedeney, P., et al., Efficacy and safety of alirocumab and evolocumab: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European heart journal, 2019.
  12. Furtado Remo, H.M., et al., What Lessons Have We Learned and What Remains to be Clarified for PCSK9 Inhibitors? A Review of FOURIER and ODYSSEY Outcomes Trials. Cardiology and therapy, 2020.
  13. Mach F, Baigent C, Catapano A L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk[J]. Eur Heart J, 2019.
 
 
  专家简介
 
 
  郑博,北京大学第一医院心内科主任医师、副教授、硕士研究生导师,北京大学第一医院心血管病研究所副所长。2008年毕业于北京医科大学医学系并获得北京大学医学博士学位,2013年-2014年赴美国哥伦比亚大学医学中心纽约长老会医院从事博士后研究。现任美国心脏协会会员(FACC)、欧洲心脏学会会员(FESC)、亚太介入心血管病学学会会员(FAPSIC)、第十届中华医学会心血管病分会青年委员、第十一届中华医学会心血管病分会冠脉腔内影像和生理学学组委员、北京医学会心血管病分会青年委员会委员、中国医疗保健国际交流促进会心血管疾病预防与治疗分会青年委员会委员、中国医师协会心血管分会动脉粥样硬化专业委员会委员、Circulation杂志中文版编委、Cardiology Plus杂志特约编辑、European Heart Journal中文版青年编委、Herz杂志审稿人、中国介入心脏病学杂志审稿人。

 

版面编辑:张冉  责任编辑:朱婧



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