尽管存在多种降压药物，但全球范围内高血压控制仍不理想。β受体阻滞剂（BB）是治疗高血压的五大类药物之一，疗效肯定。欧洲高血压学会第31届“高血压与心血管保护”科学会议（ESH2022）的一场专题讨论会在米兰卡比卡大学Giuseppe Mancia教授的主持下，美国宾夕法尼亚大学Atul Pathak教授、德国夏里特医学院Reinhold Kreutz教授和德国萨尔大学Felix Mahfoud教授围绕交感神经过度激活在高血压管理中的作用及如何有效干预展开精彩的报告与讨论。《国际循环》撷取其精华，以飨读者。
编者按：尽管存在多种降压药物，但全球范围内高血压控制仍不理想。β受体阻滞剂（BB）是治疗高血压的五大类药物之一，疗效肯定。欧洲高血压学会第31届“高血压与心血管保护”科学会议（ESH2022）的一场专题讨论会在米兰卡比卡大学Giuseppe Mancia教授的主持下，美国宾夕法尼亚大学Atul Pathak教授、德国夏里特医学院Reinhold Kreutz教授和德国萨尔大学Felix Mahfoud教授围绕交感神经过度激活在高血压管理中的作用及如何有效干预展开精彩的报告与讨论。《国际循环》撷取其精华，以飨读者。
大会主席Giuseppe Mancia教授强调，β受体阻滞剂（BB）成为高血压治疗的基石已有数十年，近来有些地区的指南对BB的推荐级别有所下降，但事实是大量的研究及分析证实BB的降压效果与心血管保护作用与其他一线降压药物一致，且小剂量BB使用的不便利性已被固定复方制剂（FDC）解决，BB及其FDC仍是高血压人群的重要选择。
靶向“交感”治疗在年轻高血压管理中的价值
Atul Pathak教授提出，在年轻高血压人群中，交感神经真的过度激活了吗？我们常采用肌肉交感神经活性（MSNA）进行评估，它是一种神经生理检测方法（显微神经检查法），可以记录交感神经活性，通过MSNA检测发现各类型高血压患者均存在交感过度激活，且在早期就已发生，随着病程进展进一步加剧。而且，交感神经过度激活与器官损害、心脑血管并发症高度相关。所以，以交感神经为靶点的治疗策略是高血压管理的重要手段之一。
在日常临床实践中，如何检测交感过度激活呢？心率作为反映交感活性的指标，可用于评估高血压患者预后，也可作为治疗目标。指南指出，心率增快（静息心率>80次/分）是影响心血管风险的独立因素之一。
然而，并非所有降压药物都能有效抑制交感过度激活。图1显示了不同类别降压药物对交感的抑制作用，仅BB可同时降低心源性及外周交感活性[1-2]。可见，BB可以抑制交感神经过度激活的不良反应，降低心率，从而有效降低心血管事件复发和死亡的风险。
图1. 不同类别降压药物调节交感活性作用
β受体阻滞剂的异质性和类效应：一个备受关注的话题
Reinhold Kreutz教授讲到，与其他类别降压药物相比，不同种类的BB显示出明显的异质性，表现为脂溶性不同、对β1受体选择性不同，有些同时伴有扩血管作用。一项纳入49项研究共67万例慢性阻塞性肺部疾病（COPD）合并心血管疾病（CVD）患者的分析[3]显示，选择性BB组较非选择性BB组COPD发作明显减少（HR 0.72，95%CI：0.56~0.94），而非选择性BB组与未使用BB组无明显差异（HR 0.98，95%CI：0.71~1.34）（图2）。这提示，COPD合并CVD患者可以使用BB，所有类别都是可接受的，高选择性BB可能效果更好。
图2. BB在COPD合并CVD患者中的应用
从药效学及机制角度来看，第3代的血管扩张性BB如卡维地洛和奈必洛尔似乎会有更多获益。然而，对外周动脉疾病（PAD）患者进行的临床随机对照试验中，奈必洛尔与美托洛尔降压效果相同，均耐受良好，且无显著差异。在最近的大型真实世界观察研究[4]中，卡维地洛和奈必洛尔在疗效和耐受性方面没有表现出优于阿替洛尔的优势，使用血管扩张性BB的患者相比使用ACEl和/或噻嗪类利尿剂的患者具有更高的卒中风险（图3）。综上所述，比索洛尔作为高选择性BB，是高血压患者的优选治疗。
图3. 卡维地洛和奈必洛尔与阿替洛尔心血管终点的比较
多多益善：新型FDC涵盖多种高血压发病机制
Felix Mahfoud教授指出，尽管目前已有多种降压药物可供选择，全球范围内的血压控制率仍不佳。SPRINT研究提示，如降压目标为140 mm Hg，57%的高血压患者需要≥2种降压药物；而如果将降压目标定为120 mm Hg，则有87%的患者需要联合治疗。然而，在日常诊疗中，药物依从性往往不佳，影响了实际疗效。影响依从性的因素有很多，其中复杂的药物及剂量、担心不良反应是很重要的因素。FDC服药简单方便，是提高依从性的重要手段，同时选择长效制剂，减少不良反应有助于进一步提高依从性，改善疗效。
一项荟萃分析[5]比较了FDC与自由联合治疗，发现FDC可提高用药依从性及持久性，且可显著延长血压达标时间。另一项起始FDC与单药治疗比较的研究[6]显示，起始FDC治疗更显著降低心血管事件、缺血性心脏病及房颤的发生风险。
BB一直为高血压指南推荐的基础用药。2018年ESC/ESH高血压指南推荐，BB在任何治疗步骤中都可考虑与其他降压药联合应用，尤其是合并下列情况：心衰、既往心肌梗死、心绞痛、房颤、年轻女性（妊娠或计划妊娠）。
钙通道阻滞剂（CCB）是高血压治疗的基础用药，但其在强效降压的同时易引发反射性交感神经兴奋，从而导致心率增快、心肌耗氧增加，而BB则可弥补CCB的这一缺陷。在诸多的CCB和BB中，以氨氯地平为代表的CCB是联合治疗的基础；而比索洛尔对β1受体的亲和力比β2受体高19.6倍，是目前β1选择性最高的BB。比索洛尔联合氨氯地平，可针对交感神经系统（SNS）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和动脉血管的3个血压控制维度，是符合降压治疗需求的优化联合方案。
Shirure PA等人研究[7]发现，无论在氨氯地平5 mg单药治疗基础上加用比索洛尔5 mg，还是在比索洛尔5 mg单药治疗上加用氨氯地平5 mg，均可使血压快速且持续下降。一项大规模非干预性研究[8]纳入10 532例患者，比索洛尔联合氨氯地平治疗6个月，患者对比索洛尔氨氯地平的FDC依从性高，血压（SBP较基线下降16.4 mm Hg）和心率明显降低，提示依从性与疗效具有强相关性（图4）。一项比较四联FDC（比索洛尔2.5 mg、厄贝沙坦37.5 mg、氨氯地平1.25 mg、吲达帕胺0.625 mg）与单药治疗（厄贝沙坦150 mg）的研究[9]显示，起始四联FDC治疗12周更显著降低24小时平均SBP达7.9 mm Hg，且血压控制率更高（76% vs. 58%，RR 1.3，P<0.0001）。
图4. 比索洛尔氨氯地平片依从性良好
结语
交感神经过度激活是高血压病理生理学的重要驱动因素，不仅影响心脏、肾脏等重要脏器功能，还影响肝脏、骨骼肌等对葡萄糖等的代谢。心率增加是高血压患者交感神经过度激活的标志，增加各种心血管疾病及全因死亡风险。BB种类多样，疗效及耐受性差异明显，应区别看待。其中，β1高选择性药物如比索洛尔具有显著的心脏保护作用，且耐受性好，适用于有多种合并症的高血压患者。长效CCB氨氯地平与比索洛尔的FDC优势显著，为高血压治疗提供了新策略。
参考文献
1. Grassi G. Sympathetic overdrive in hypertension: clinical and therapeutic relevance. J Cardiol Pract. 2015; 13(24): 24.
2. Heusser K， et al. Am J Hypertens. 2003; 16(8): 658-664.
3. Yang YL. et al. Eur Heart J. 2020; 41(46): 4415-4422.
4. You SC， et al. Hypertension. 2021; 77(5): 1528-1538.
5. Gnanenthiran SR， et al. JAMA Cardiol. 2022; 7(6): 645-650.
6. Rea F， et al. Eur Heart J. 2018; 39(40): 3654-3661.
7. Shirure PA， Int J Med Res Health Sci. 2012; 1(1): 13-19.
8. Hostalek U， et al. Cardiol Ther. 2015; 4(2): 179-190.
9. Chow CK， et al. Lancet. 2021; 398(10305): 1043-1052.
京公网安备 11010502033353号