2022年11月7日，美国心脏协会科学年会（AHA 2022）公布了正在进行的SHASTA-2研究，中期结果表明靶向肝细胞载脂蛋白C3（APOC3）mRNA的siRNA制剂ARO- APOC3能够大幅降低严重高甘油三酯血症（SHTG）患者的甘油三酯（TG）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和残余胆固醇水平，同时显著升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。本刊特邀请中南大学湘雅医院余再新教授解读该研究中期结果，分享如下。
梁本辉 余再新
中南大学湘雅医院心内科
编者按
2022年11月7日，美国心脏协会科学年会（AHA 2022）公布了正在进行的SHASTA-2研究，中期结果表明靶向肝细胞载脂蛋白C3（APOC3）mRNA的siRNA制剂ARO- APOC3能够大幅降低严重高甘油三酯血症（SHTG）患者的甘油三酯（TG）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和残余胆固醇水平，同时显著升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。本刊特邀请中南大学湘雅医院余再新教授解读该研究中期结果，分享如下。
SHASTA-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb期临床试验，纳入有SHTG病史、空腹TG水平介于500~4000mg/dL的成年患者，将受试者按照3:1的比例随机分配，分别在第1天和第12周时给予ARO-APOC3 10mg、25mg、50mg或安慰剂的皮下注射。患有家族性乳糜粒微粒血症综合征的患者被排除。主要研究终点是24周时受试者空腹TG水平相比基线的百分比变化，次要终点包括APOC3、non-HDL-C、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相比基线的百分比变化等。
该研究目前共招募了177名受试者，平均年龄约55岁，女性占23%，白人占89%，基线水平中位TG介于643.9~708.5mg/dL，平均non-HDL-C介于191.7~212.1mg/dL，平均LDL-C 介于68.7~75.5mg/dL，平均HDL-C介于28.4~29.6mg/dL，各项参数在4组间基本达到均一。在第16周时，ARO-APOC3显著降低了73%~87%的APOC3，78%~86%的TG（图1），34%~45%的non-HDL-C和69%~77%的残余胆固醇。同时，ARO-APOC3显著升高了76%~99%的HDL-C（图2）。上述分子水平在安慰剂组变化不大。然而，ARO-APOC3升高了11.6%~22.2%的LDL-C。
由于研究仍处于双盲阶段，药物安全性数据并未被分配到各组。在用药24周的77名受试者中，最常见的不良事件包括新冠肺炎(10%)、头痛(7%)和尿路感染(4%)。
图1. 16周时受试者APOC3、TG水平相比基线变化的百分比
图2. 16周时受试者Non-HDL-C、HDL-C水平相比基线变化的百分比
SHTG是指空腹血清TG水平大于500mg/dL，通常由调控TG代谢基因的突变引起。长期患有SHTG患者的心血管疾病风险和急性胰腺炎风险显著升高，且目前缺乏有效的治疗手段。APOC3主要由极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜粒组成，在TG代谢途径中发挥关键作用。APOC3突变和功能丧失的人群TG、乳糜粒、VLDL-C和残余胆固醇水平都显著降低，心血管疾病风险也相应下降。因此APOC3被视为治疗SHTG的关键靶点。ARO-APOC3通过靶向降解肝细胞中APOC3的mRNA以模拟AOPC3功能丧失的机体状态。
ARO-APOC3目前已完成1项I期临床试验，除SHASTA-2外，针对混合性血脂异常患者的IIb期试验和针对家族性乳糜微粒血症患者的III期试验正在同步进行。与之前的研究结果一致，SHASTA-2表明ARO-APOC3也能够大幅降低SHTG患者的TG、non-HDL-C和残余胆固醇水平，并大幅提高HDL-C水平，疗效非常惊人。其背后机制可能是通过抑制APOC3的功能直接提高脂蛋白脂酶和LDLR/LRP1途径的活性，从而促进肝脏清除富含TG的脂蛋白。此外，AOPC3可能在缺乏APOA1的情况下促进HDL的从头生物合成，这可能解释了为什么APOC3能够提高HDL-C的水平。接受ARO-APOC3 25mg或50mg的受试者血脂降低水平在初次给药3个月内保持稳定，同ARO-ANG3一样证明了siRNA制剂的长效性，有利于提高患者依从性。然而，ARO-APOC3不仅不能降低，反而升高了LDL-C水平，提示靶向该分子不能很好地控制心血管疾病的主要风险，需要与降低LDL-C的靶向药联合使用。在用药安全性方面，截至目前，ARO-ANG3耐受性良好，出现16例干预相关的不良反应，但未报告因不良反应导致的研究终止。
同样靶向APOC3 mRNA的降脂药还有反义寡核苷酸制剂Volanesorsen和AKCEA-APOC3-LRX。其中Volanesorsen能够显著降低健康成年人、高TG血症患者及家族性乳糜微粒血症患者的TG水平，但由于血小板减少症的不良反应，欧盟仅批准其应用于严重家族性乳糜微粒血症的治疗。既往临床试验表明AKCEA-APOC3-LRX具有良好的安全性和耐受性，在不同剂量下最高可降低TG水平达60%，不及 ARO-APOC3。
本研究具有一定局限性，如种族多样性不足、性别比例失衡、各组样本量相对不足和缺乏亚组分析，需要在试验结束后详细评估。
总而言之，SHASTA-2研究的中期结果表明ARO-APOC3能够大幅降低SHTG患者血清中TG、non-HDL-C和残余胆固醇水平，并显著提高HDL-C水平，是值得被寄予厚望的新型靶向药物，但目前仍不能明确其对心血管疾病和急性胰腺炎风险的影响。
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