李雯博 刘洁 郑华光

 

首都医科大学附属北京天坛医院

 

2022年已经悄然过去，这一年各行各业都面临着诸多问题与挑战，不变的是进取的心和求知的渴望。而随着我国经济的发展，人们生活水平和生活方式的改变，卒中已成为我国第一大致残和致死疾病。据统计，我国每12秒就有一位卒中新发患者，每21秒就有1人因卒中死亡，卒中严重威胁着我国人民的健康。本刊特别邀请首都医科大学附属北京天坛医院郑华光主任医师盘点总结2022年卒中领域的十大进展，温故而知新，欢迎各位读者交流讨论。

 

1

对于发病4.5小时内急性缺血性卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）患者，静脉注射替奈普酶(0.25mg/kg)溶栓，是阿替普酶的合理替代方案。

 

AcT研究采用登记为基础的、多中心、开放性、平行分组、非劣性和实用性随机对照试验设计，在加拿大开展。纳入人群是年龄为18岁或以上，在AIS症状出现后4.5小时内出现致残性神经功能障碍，符合加拿大指南的溶栓治疗条件的患者。将1600例患者随机分配到替奈普酶组(n=816)或阿替普酶组(n=784)，首要研究终点为治疗后90-120天的改良Rankin评分(mRS)0~1患者比例。

 

研究表明，802例替奈普酶组患者中的296例(36.9%)和765例阿替普酶组患者中的266例(34.8%)的mRS评分为0~1(未调整风险率差为2.1%[95%CI:-2.6~6.9]，达到了预先设定的非劣性界值-5%)。在安全性分析中，替奈普酶组的800例患者中有27例(3.4%)和阿替普酶组的763例患者中有24例(3.2%)出现24h症状性脑出血（symptomatic ICH，sICH），796例患者中有122例(15.3%)和763例患者中有117例(15.4%)在开始治疗后90天内死亡。研究结论：对于所有符合溶栓标准的AIS患者，静脉注射替奈普酶(0.25 mg/kg)是阿替普酶的合理替代方案。

 

表1. 意向治疗人群的疗效结果

 

2

对于急性大面积脑梗死患者，血管内治疗联合药物治疗较单独药物治疗，能够获得更好的功能预后。

 

急性大面积脑梗死通常应避免取栓，但目前尚缺少取栓术联合药物治疗与单纯药物治疗疗效的比较试验。在日本开展的RESCUE-Japan LIMIT研究中，303例ASPECTS值为3~5的受试者按1：1比例随机分组，受试者在最后一次病情好转后6h内或在FLAIR像早期无变化的24h内接受治疗。联合治疗组90天改良Rankin量表评分0～3分者占31.0%，单纯药物治疗组占12.7%（RR 2.43，95%CI 1.35~4.37，P=0.002）。31.0%的联合治疗组和8.8%的药物治疗组48h 的NIHSS评分较基线至少降低了8分（RR 3.51，95%CI:1.76~7.00，P=0.002）。研究结论：大面积脑梗患者接受联合治疗较单独药物治疗的功能预后更好，但增加颅内出血。

 

表2. 试验结果

 

3

对于发病4.5小时内大血管闭塞的AIS患者，直接取栓与桥接治疗相比，并未证实具有非劣性。

 

◆DIRECT-SAFE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机、开放、盲法评价、非劣性试验，在大血管闭塞引起的AIS患者，比较发病后4.5小时内血管内直接取栓术与标准桥接治疗（静脉溶栓联合血管内取栓术）是否具有非劣效。直接取栓组146例患者中有80例(55%)、桥接组147例患者中有89例(61%)在发病后90天神经功能独立（mRS 0~2分）(ITT分析，RD -0.051， 95%CI:-0.160~0.059，没有达到预设的非劣性检验界值，-0.01）。两组的症状性颅内出血（OR_adj 1.70，95%CI:0.22~13.04）和死亡（OR_adj 0.92，95%CI:0.46~1.84）的比例相似。研究结论：与桥接疗法相比，直接血管内取栓术并未证实非劣性。

 

图1. 总体和预先设定亚组（亚洲地区）的首要研究结果

 

◆SWIFT-DIRECT研究，是在欧洲和加拿大进行的多中心、开放性、随机、盲法评价的非劣性试验，纳入经CTA或MRA证实为大血管闭塞所致卒中的423例患者并随机分组，201例给与直接血管内取栓术或207例给与静脉注射阿替普酶联合血管内取栓术，纳入首要有效性分析。直接取栓组114例(57%)和桥接治疗组135例(65%)达到改良Rankin评分0~2分（RD_adj -7.3%，95%CI:-16.6%~2.1%，单侧检验下限95%CI:-15.1%，超过预设界值-12%）。两组症状性颅内出血分别为5例(2%)和7例(3%)，RD -1% （95%CI:-4.8~2.7）；直接取栓组血管再通率（91%）低于桥接治疗组（96%），RD-5.1%（95%CI:-10.2%~0.0，P=0.047）。研究结论：直接取栓并未证实非劣于静脉溶栓联合取栓治疗，目前证据不支持在符合条件的患者中，在血管内取栓术前省略静脉注射阿替普酶。

 

4

在基底动脉闭塞患者，血管内治疗与最佳药物治疗相比较，具有较好的功能预后，但是手术并发症和脑出血增加。

 

◆BOCHE研究是一项多中心、前瞻性、随机对照研究。217例发病6~24小时内基底动脉闭塞（BAO）患者纳入研究，按照1：1随机分组（取栓组=110；对照组=107，接受最佳药物治疗），首要有效性终点定义为90天mRS 0~3分。取栓组预后良好的比例为46%（51/110），对照组为24%（26/107），RR_adj 1.81（95%CI:1.26~2.60，P＜0.001）。sICH分别为6%和1%（RR_adj 5.18，95%CI:0.64~42.18）；死亡率分别为31%和42%（RR_adj 0.75，95%CI:0.54~1.04）。操作并发症为11%。研究结论：在发病6~24小时内BAO患者，血管内取栓和药物治疗比较，具有较好的预后；但是手术并发症和脑出血增加。

 

◆ATTENTION研究是另外一项多中心、前瞻性、随机对照研究。507例发病12小时内基底动脉闭塞（BAO）患者纳入研究，按照2：1随机分组（取栓组=226；对照组=114，接受最佳药物治疗），首要有效性终点定义为90天mRS 0~3分。取栓组预后良好的比例为46%（104/226），对照组为23%（26/114），RR_adj 2.06（95%CI:1.46~2.91，P＜0.001）。sICH分别为5%和0；死亡率分别为37%和55%（RR_adj 0.66，95%CI:0.52~0.82）。操作并发症为14%，包括1例动脉穿孔而导致死亡。研究结论：在BAO患者，大约1/3给与静脉溶栓治疗，在发病内12小时给与血管内取栓和药物治疗比较，具有较好的预后，但是手术并发症和脑出血增加。

 

图2. 90天功能结果在意向性治疗人群中的分布

 

5

AIS接受血管内治疗获得再通后，血压(收缩压)应该避免低于120 mmHg。

 

◆ENCANTED-2/MT研究是一项多中心、开放、盲法评价、随机对照试验，评价AIS患者血管内取栓术后的血压管理。将大血管闭塞致AIS患者，血管成功再通后收缩压持续升高者，随机分配到强化降压（收缩压＜120mmHg，n=407）和一般降压（收缩压140-180 mmHg，n=409）治疗。强化降压组较一般降压组功能预后差的比例更大（OR 1.37，95%CI:1.07~1.76，P＜0.001），早期神经功能恶化（OR 1.53，95%CI:1.18~1.97）和90d时主要残疾（OR 2.07，95%CI:1.47~2.93）比例更高，但sICH的发病率及严重不良事件或死亡率方面无统计学差异。研究结论：应避免将收缩压控制在120 mmHg以下，以免影响血管内取栓术治疗颅内大血管闭塞的AIS患者的功能恢复。

 

6

LAO-AIS患者，在取栓前静脉给与替洛非班抗栓治疗，没有改善预后；在围手术期静脉给与阿司匹林或普通肝素，增加sICH风险；取栓后获得再通，动脉内给与rt-PA可能和良好预后相关。

 

◆RESCUE-BT研究是一项多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照试验，目的是评价LAO-AIS患者在血管内治疗前，静脉应用替洛非班（抗栓治疗，IIb/IIIa受体拮抗剂）对比安慰剂的有效性和安全性。948例发病24小时内的LAO-AIS患者，在取栓治疗前随机分组，分别给与替洛非班（n=463）或安慰剂（n=485）。首要研究终点为发病90天mRS分布，替洛非班组为3（1~4），对照组为3（1~4），OR_adj 1.08(95%CI：0.86~1.36)。sICH两组分别为9.7%和6.4%（RD 3.3%，95%CI：-0.2~6.8）。研究结论：LAO-AIS患者在血管内治疗前，静脉应用替洛非班并没有改善发病90天残疾严重程度，因此不推荐。

 

◆MR CLEAN-MED研究是一项多中心、随机、开放性和2x3析因设计试验，目的是比较LAO-AIS患者在血管内治疗过程中，静脉给与阿司匹林、普通肝素、联合阿司匹林和普通肝素或者均不使用两种药物的安全性和有效性。663例发病6小时内的前循环LAO-AIS患者，按照1：1随机给与静脉应用阿司匹林或不使用；按照1：1：1随机给与中等剂量、低剂量或不使用普通肝素。研究因安全性而提前终止。阿司匹林增加sICH风险(14% vs. 7%，OR_adj 1.95，95%CI:1.13~3.35），普通肝素增加sICH风险(13% vs. 7%，OR_adj 1.98，95%CI:1.14~3.46）。阿司匹林（ORadj 0.91，95%CI:0.69~1.21）和普通肝素（OR_adj 0.81，95%CI:0.61~1.08）均有趋势导致神经功能预后不良。研究结论：LAO-AIS患者在围手术期，静脉应用阿司匹林或普通肝素，均增加sICH风险，没有证据表明带来神经功能预后的获益。

 

◆CHOICE研究是一项随机、双盲和安慰剂对照的IIb试验。纳入121例LAO-AIS患者，在发病24小时内给与血管内治疗，取栓后eTICI为2b50以上。随机给与动脉内rt-PA或安慰剂。rt-PA组在90天内mRS 0~1分的可能性更大（59.0% vs. 40.4%，RD_adj 18.4%，95%CI:0.3%~36.4%，P=0.047），24h内sICH发生率(0% vs. 3.8%，RD_adj -3.8%，95%CI:-13.2%~2.5%)、90天死亡率（8% vs. 15%，RD_adj -7.2% ，95%CI:-19.2%~4.8%)。研究结论：对于LAO-AIS患者，取栓后获得再通，动脉内给与rt-PA可能和良好预后相关。

 

表3. CHOICE试验中动脉内阿替普酶的主要和次要结果

 

7

接受静脉溶栓治疗的AIS患者，卒中发病前7日内口服新型抗凝剂，并没有增加出血风险。

 

◆GWTG-Stroke研究是一项真实世界登记研究。本研究采用项回顾性队列方法，评价在卒中发病前是否服用新型口服抗凝剂（NOAC），与在发病4.5小时内给与静脉溶栓后的sICH风险是否相关。主要研究终点为静脉溶栓36小时内的sICH。在163038例接受静脉溶栓的AIS患者中，2207例患者（1.4%）在发病前接受NOAC治疗。这些患者与未曾接受NOAC患者相比较，年龄更大（75岁，IQR 64~82和70岁，IQR 59~81）合并心血管病比例更高，卒中更严重（NIHSS 10 IQR 5~17和NIHSS 7 IQR 4~14）。两组sICH发病率分别为3.7%（95%CI:2.9~4.5）和3.2%（95%CI:3.1~3.2）。调整基线后，两组sICH发病率无统计学差异（OR_adj 0.88，95%CI:0.70~1.10）。两组死亡率无统计学差异（6.3% vs. 4.9%，OR_adj 0.84，95%CI:0.69~1.01）。研究结论：在接受静脉溶栓的AIS患者，发病7天前服用NOAC与未曾服用相比较，和sICH明显增加不相关。

 

8

对于症状性颅内动脉狭窄患者，支架联合内科治疗与单独内科治疗比较，没有减少30天内卒中或死亡、30天到1年内责任动脉流域卒中。

 

◆CASSISS研究是一项多中心、随机、开放和盲法评价临床试验，目的是在症状性颅内动脉严重狭窄患者中，比较支架联合内科治疗与内科治疗的有效性和安全性。共有380例严重狭窄（狭窄率70%~99%）的症状性颅内动脉狭窄患者，表现为TIA或非致残性卒中（非穿支动脉病变的流域性梗死），在距最后症状3周后纳入研究，随机给与支架联合内科治疗（n=176）或内科治疗（n=182），内科治疗包括90天联合抗血小板治疗。首要研究终点定义为联合事件，包括30天内卒中或死亡、30天到1年小时内责任动脉流域卒中。两组首要研究终点无统计学差异，分别为8.0%和7.2%（RD 0.4%，95%CI:-5.0%~5.9%；HR 1.10，95%CI:0.52~2.35，P=0.82）。次要终点包括2年（9.9% vs. 9.0%）或3年内（11.3% vs. 11.2%）责任动脉流域卒中和3年内死亡率（4.4% vs. 1.3%，RD 3.2%，95%CI:-0.5%~6.9%；HR 3.75，95%CI:0.77~18.13，P=0.08）。研究结论：对于严重颅内动脉狭窄导致的TIA或非致残性卒中，支架联合内科治疗与内科治疗比较，没有减少30天内卒中或死亡、30天到1年内责任动脉流域卒中，因此不推荐。

 

9

对于ASCVD患者，依折麦布联合中等剂量他汀与大剂量他汀相比较，减少复合心血管事件具有非劣性，同时更多患者LDL达标，更少患者因药物不耐受而停药或减量。

 

◆RACING研究是一项多中心、随机、开放和盲法评价临床试验，目的是在动脉粥样性心血管病（ASCVD）患者中，比较中等强度他汀（瑞舒伐他汀 10 mg）联合依折麦布（10 mg，胆固醇吸收抑制剂）和高强度他汀（瑞舒伐他汀 20 mg）的有效性和安全性。首要研究终点定义为心血管死亡，主要心血管事件和非致死性卒中的联合终点。共有3780例ASCVD患者纳入研究，随机分为联合治疗组（n=1894）或单药治疗（n=1886）。联合治疗组和单药治疗组的主要终点分别为9.1%和9.9%（RD -0.78%，90%CI:-2.39~0.83）。在随访1年、2年和3年时，LDL＜70 mg/dL（1.8 mmol/L）比例在联合治疗组为73%、75%和72%，在单药治疗组为55%、60%和58%（所有P＜0.0001）。因为药物不耐受而停药或减量的比例，两组分别为4.8%和8.2%（P＜0.0001）。研究结论：对于ASCVD患者，中等强度他汀联合依折麦布治疗与高强度他汀比较，关于3年主要终点具有非劣性，LDL＜70mg/dL（1.8 mmol/L）比例更高，因药物不耐受而停药或减量比例更低。

 

表4. 意向性人群（ITT）3年临床终点

 

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无症状性颈动脉重度狭窄的同侧卒中发病率为0.9%/年，不推荐常规筛查。

 

无症状性颈动脉重度狭窄患者的治疗方案尚未明确。在一项回顾性队列研究，3737例（平均年龄73.8±9.5岁，57.4%为男性）没有接受手术干预的无症状重度颈动脉狭窄（70%~99%）患者纳入研究。平均随访期为4.1年，在任何干预之前，有133例同侧卒中，年平均卒中发生率为0.9%（95%CI:0.7%~1.2%）；Kaplan-Meier估计5年内同侧颈动脉相关急性缺血性卒中的发生率为4.7%（95%CI:0.7%~1.2%），这些发现可能为无症状严重颈动脉狭窄患者的手术和药物治疗提供决策依据。

 

表5. 无症状性重度颈动脉狭窄初始诊断后，单个动脉发生同侧缺血性卒中的累积风险

 

完

 

 

专家简介

 

郑华光

 

首都医科大学附属北京天坛医院主任医师，副教授，硕士研究生导师，健康管理中心主任。首都医科大学神经病学医学博士，美国芝加哥大学OSF高级卒中中心访问学者，国家CFDA/CFDI 专家组成员；中国卒中学会理事；中国医师协会循证医学分会委员；中华健康管理学会委员；北京体医深度融合协同创新实验室负责人，获得全国群众体育先进单位。SVN杂志副编审。

 

主要专业方向为脑血管病。在急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗、病因分型和精准二级预防、血管性认知障碍、青年卒中和少见原因卒中诊治；在脑血管病一级预防、脑健康促进、体医融合、科普、健康教育等大健康等领域，具有丰富的理论、实践和研究经验。在国内率先开展“脑健康+”促进项目和MDT会诊等精准健康管理模式。负责国家“十三五”重大慢病项目，首都临床特色应用研究专项、首都医学发展基金等多项研究项目。参与和完成多项国际药物临床试验。主编《临床脑血管解剖手册》，参编《国家处方集》。编写《急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明》、《中国卒中学会缺血性卒中急性期管理指南》和《中华医学会神经病学分会缺血性卒中一级预防指南》等多部国家指南。

 

以第一作者在《Science Bulletin》、《Stroke》及《Stroke and Vascular Neurology》等期刊发表SCI 论文多篇。多次受邀参加ASA/ESO/APSC等国际学术会议并大会发言。

 

 

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