近期一项比较高剂量和标准剂量他汀类药物疗效的研究显示，对于急性冠脉综合征（ACS）幸存患者，高剂量强化降脂治疗在降低死亡率和减少心血管事件上优于标准剂量降脂治疗[1,2]。这项高剂量普伐他汀或阿托伐他汀的评估与感染治疗——心肌梗死后溶栓治疗22(PROVE IT-TIMI 22)研究公布于美国心脏病学会2004年科学年会，并已发表在《新英格兰医学杂志》上。该研究显示，高剂量强化降脂治疗可使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低近50％，达62 mg/dl左右(1.60 mmol/L)，远远低于目前的目标治疗水平(约100 mg/dl 或2.58 mmol/L)。上述结果提示，强化降脂治疗对ACS幸存患者具有显著疗效。（表1 PROVE IT-TIMI 22 伴随治疗）PROVE IT-TIMI 22研究对两种治疗即普伐他汀40mg/日（标准治疗）与阿托伐他汀80mg/日（强化治疗）进行比较，观察它们对心肌梗死（MI）（伴或不伴有ST抬高）或高危不稳定心绞痛住院患者(均于发病后10天内开始治疗)的疗效[3] 。所有入选患者在发病时的总胆固醇水平不应高于240 mg/dl(6.21 mmol/L)或200 mg/dl (5.18 mmol/L)（如果已经开始降脂治疗），病情已稳定，且已行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)（如病情需要）。 排除标准包括：预期生存期少于2年者，伴有肝脏疾病者，已接受80mg/日辛伐他汀或阿托伐他汀治疗者，接受强效细胞色素P-450 3A4抑制剂治疗者，需要硝酸盐类、烟酸类药物治疗或冠状动脉旁路移植术(CABG)者。（表2 PROVE IT-TIMI 22 基线临床特征） PROVE IT-TIMI 22研究纳入了澳洲、欧洲、北美洲8个国家349个临床中心的4162例患者，自2000年11月起，2001年12月止。所有参选患者均接受了标准药物治疗和干预治疗，包括阿司匹林75~325 mg/天加氯吡格雷或华法林治疗（表1）。这些患者不允许使用其它降脂药物。 试验使用双盲、双模拟法，采用2 × 2析因设计，参选患者随机接受标准治疗（普伐他汀40mg；n=2063）或强化治疗（阿托伐他汀80mg；n＝2099），同时使用加替沙星或安慰剂10天。加替沙星的结果尚未报道。随访时间为2.5年。试验开始时两组的基线临床特征（平均年龄、男性人群、高血压病史、ST段抬高型心梗患者/ 非ST段抬高型心梗患者/不稳定心绞痛患者的比例[表2]）是平衡的。 降LDL-胆固醇疗效 强化降脂治疗组的LDL-胆固醇水平降低了49％，随访期的中位LDL-胆固醇水平为62 mg/dl (1.6 mmol/L)；而标准治疗组降幅为21％，中位LDL-胆固醇水平为95 mg/dl (2.46 mmol/L)。这些结果均符合目前指南的要求。 减少心血管终点事件的发生 标准治疗组和强化治疗组主要复合终点（总死亡率、心肌梗死、不稳定心绞痛需住院者[血管成形术30天后]或2年内发生卒中）的Kaplan-Meier事件发生率分别为26.3%和22.4%，阿托伐他汀组的风险相对降低了16% (P = 0.005)。这一表现在试验开展30天时即开始显现，并在全部随访期中持续保持（表3）。 强化治疗组在总死亡率、非致命性心梗或紧急血管成形术的综合发生率上，比标准治疗组（分别为12.9%和16.7%）显著降低了25％（P =0.0004）。 和标准治疗组相比，强化治疗组在需血运重建术(P =0.04)和不稳定心绞痛(P =0.02)等终点事件发生率上也有显著降低；在因冠心病死亡、心肌梗死、死亡或心梗的发生率上，仅有非显著性降低；而在卒中发生率上，两组无差异。（表4） 强化降脂治疗的功效在所有亚组（男性和女性、伴有/不伴有糖尿病、年龄大于/小于65岁、先前曾进行/未进行他汀类降脂治疗、高密度脂蛋白[HDL]胆固醇水平高于/低于40 mg/dl[> 1.03或< 1.03 mmol/L]）中均有显现。基础状态LDL-C水平高于125 mg/dl (3.23 mmol/L)的患者，对强化降脂治疗尤为敏感，其总死亡率或主要心血管事件的发生率比标准治疗组低34％。（表3 PROVE IT-TIMI 22 主要终点事件出现时间） 不良事件 强化降脂治疗组丙氨酸转移酶水平升高至正常上限3倍以上的患者比例明显高于标准治疗组（3.3% vs 1.1%, P <0.001），因肌肉痛或肌酸激酶升高而退出试验的患者比例也更高(3.3% vs 2.7%, P =0.23)，但未发现严重肌肉痛者。 意义 PROVE IT-TIMI 22试验的研究者认为，上述结果提示早期持续使用强化降脂治疗可将LDL-C降至目标水平，对因ACS事件住院的患者更有益。Cannon博士表示，“从今天起，每位心梗患者在出院后应采用高剂量他汀类降脂治疗。”（表4 PROVE IT-TIMI 22 主要心血管终点事件发生率） 令人惊喜的结果 在PROVE IT-TIMI 22研究的伴发评论中[4]，Eric J Topol博士（俄亥俄州克利夫兰临床基金会）指出，积极降脂治疗逆转动脉粥样硬化(REVERSAL)研究也使用了同样的他汀类药物[5]，尽管该研究并非为比较两种药物的临床结局而设计，但其结果显示积极降脂治疗更有益，在PROVE IT-TIMI 22研究中，进一步证实了这一观点。Topol博士认为PROVE IT-TIMI 22的结果给人们“一个重大惊喜”，理由是： 1.试验设计将普伐他汀和阿托伐他汀放至平等位置。 2.强化降脂治疗的功效表现得“非常迅速”。 3.试验开始时估计，短期的随访和相对较少的被试患者或许无法显示出两组的疗效差异。 Topol 博士表示，REVERSAL和 PROVE IT-TIMI 22的研究结果开拓了“强化降脂治疗的新纪元”。他同时指出，由于价格高昂，他汀类药物在世界范围内尚未充分应用，随着基于这些研究结果的治疗方式被广泛接受，他汀类药物的应用会登上一个新台阶。 美国心脏协会(AHA)的反应 AHA 发言人，科罗拉多大学的Robert H Eckel博士称，AHA已经对PROVE IT-TIMI 22的结果发表了一项声明[6]。 这是第一项比较两种他汀类药物预防心血管事件疗效的研究。LDL胆固醇水平降幅大的组疗效更显著。该研究无法提供信息显示，普伐他汀剂量增加是否会使LDL降得更低、疗效更显著，但能够进一步证实，将LDL胆固醇水平降至建议治疗目标（100 mg/dl）以下，是降低远期心源性死亡风险的重要途径。 参考文献 1.Cannon CP. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy: Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22). Program and abstracts from the American College of Cardiology 53rd Annual Scientific Sessions; March 7-10, 2004; New Orleans, Louisiana. Late Breaking Clinical Trials I. 2.Cannon CJ, Braunwald E, McCabe CH, for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy: Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004. Published online before print (April 8 issue). 3.Cannon CP, McCabe CH, Belder R, et al. Design of the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT)-TIMI 22 trial. Am J Cardiol. 2002;89:860-861. 4.Topol EJ. Intensive statin therapy-A sea change in cardiovascular prevention. N Engl J Med. 2004. Published online before print (April 8 issue). 5.Nissen SE, Tuzeu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291:1071-1080. 6.American Heart Association comment on The New England Journal of Medicine report titled, "Comparison of Intensive and Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes." 相关述评:
Design of the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT)—TIMI 22 Trial