血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦首先用于射血分数减低的心衰（HFrEF）治疗，作为一种降压药物其在亚洲和全球的多项研究中能够使诊室收缩压进一步降低5~7 mm Hg，即使在老年或慢性肾病患者中也表现出良好的耐受性。国立台湾大学医院Donna S.-H. Lin等人发表于Journal of Clinical Hypertension的一篇综述，总结了亚洲人高血压特征、沙库巴曲缬沙坦的降压机制及其降压证据、以及可能从该药治疗中获益最大的高血压人群。

 

 

 

 

    亚太队列研究协作组发现，亚洲人高血压与心血管事件的相关性比高加索人更强，高血压患者发生心血管事件的风险比血压正常者高4.5倍。与西方国家相比，亚洲卒中和非缺血性心衰的发生率明显更高，而二者均与高血压密切相关。众所周知，亚洲人的盐摄入量高于世界其他地区。多项研究已在亚洲人群中确定了与盐敏感性相关的单核苷酸多态性，对钠负荷的敏感性也随年龄增长而增加。盐敏感性还与钠排泄减少和血管舒张功能受损有关。

 

    亚洲老龄化问题尤为突出，而衰老对血压的影响复杂。盐敏感性随年龄增长而增加，同时估算肾小球滤过率（eGFR）降低，由此引起的血管内容量增加导致夜间高血压“不下降”或“升高”等问题。随着患者年龄增长，进行性动脉硬化会导致脉压增宽和收缩期高血压。亚洲人通常比西方人矮，主动脉根部也更小，血管硬化对亚洲人血压的影响可能更大；随年龄增长，收缩期高血压可能成为主要类型。

 

    总之，亚洲人高血压导致心血管事件风险更高，更可能是盐敏感性、夜间性和收缩期高血压为主。这些是在该人群中寻找理想治疗方法时要考虑的关键特征。

 

 

    沙库巴曲缬沙坦进入体内被分解为沙库巴曲和缬沙坦。沙库巴曲是一种前体药物，也称为AHU377，其在肝脏中代谢，通过酶切转化为活性形式LBQ657并通过抑制脑啡肽酶发挥作用。脑啡肽酶水解利钠肽（NP），包括心房利钠肽（ANP）、B型利钠肽（BNP）和C型利钠肽（CNP）。NP通过A型、B型和C型NP受体（NPR）发挥利尿、利钠、血管舒张和抗交感神经等作用（图1）。

 

    由于沙库巴曲抑制脑啡肽酶的作用，故其间接增强了NP系统的上述过程。但是，脑啡肽酶的水解靶点不仅是NP，还包括其他几种血管活性肽如血管紧张素I、肾上腺髓质素、缓激肽、神经激肽A、神经肽Y、P物质和内皮素。因此，仅仅抑制脑啡肽酶可能引起反调节反应，从而抵消NP的预期作用，而同时应用缬沙坦抑制RAAS和沙库巴曲抑制脑啡肽酶的效果大于两者单独抑制的效果。因此，在亚洲人高血压治疗中，沙库巴曲缬沙坦对钠转运和血管舒张的靶向作用更具吸引力，而后者与盐敏感性和血管老化密切相关（图2）。

 

    

    图1. 沙库巴曲的作用概述

 

 

 

 

    沙库巴曲缬沙坦作为降压药的疗效研究主要是与单用血管紧张素受体拮抗剂（ARB）进行的比较（表1和表2），研究表明其持续降压作用优于对照药物。沙库巴曲缬沙坦作为联合用药在未控制高血压中的作用也已得到证实。然而，尚无将沙库巴曲缬沙坦与其他类药物疗效进行比较的数据，某些合并症如糖尿病、慢性肾病和肥胖的患者代表性也较低。更多研究仍在进行之中。

 

    表1. 沙库巴曲缬沙坦治疗高血压的亚洲研究

 

    表2. 沙库巴曲缬沙坦治疗高血压的全球研究

 

 

    2010年Ruilope等人发表的研究纳入1328例轻中度高血压患者，随机分配至8个组：100 mg、200 mg或400 mg沙库巴曲缬沙坦，80 mg、160 mg或320 mg缬沙坦，200 mg沙库巴曲或安慰剂，治疗8周。结果显示，使用不同剂量的沙库巴曲缬沙坦，平均坐位舒张压平均降幅更大（额外下降2.2 mm Hg，95%CI：-3.3~-1.1；P<0.0001）。Izzo等人的研究观察了400 mg沙库巴曲缬沙坦与320 mg缬沙坦+安慰剂或沙库巴曲治疗轻中度高血压患者的疗效和安全性，852例患者完成研究。主要终点是从基线到第8周的诊室收缩压变化。结果显示，与缬沙坦自由联合治疗相比，沙库巴曲缬沙坦治疗显著降低诊室收缩压和24 h动态收缩压（分别下降5.7 mm Hg和3.4 mm Hg，P均<0.05）。

 

    受亚洲高血压特点的驱动，有多项研究在亚洲开展，支持沙库巴曲缬沙坦作为一种降压药物在这些患者中使用。Kario等人最早证实沙库巴曲缬沙坦对亚洲高血压患者的疗效。362例轻中度高血压患者被随机分配接受为期8周的沙库巴曲缬沙坦或安慰剂治疗。结果显示，8周后，与安慰剂相比，100 mg、200 mg和400 mg沙库巴曲缬沙坦治疗的舒张压分别下降7.8 mm Hg、7.3 mm Hg和8.8 mm Hg（P均<0.0001）。8周核心研究完成后，Kario等人对同一组患者进行了52周随访，评估沙库巴曲缬沙坦的长期安全性、耐受性和疗效。在整个52周期间，沙库巴曲缬沙坦可靠地降低了血压，75.3%的患者实现血压控制，大多数患者不需加用氨氯地平或氢氯噻嗪。

 

    Wang等人通过一项随机、双盲、交叉研究对400 mg沙库巴曲缬沙坦与320 mg缬沙坦进行比较，证明了沙库巴曲缬沙坦对亚洲人盐敏感性高血压的影响。研究纳入72例盐敏感性高血压患者，主要结局是首次给药后6 h和24 h的累积钠排泄量。第1天应用沙库巴曲缬沙坦产生更明显的利钠和利尿作用，但在第28天未出现该作用。尽管两治疗组第28天的钠排泄量相似，但沙库巴曲缬沙坦组的血压和NT-proBNP水平显著降低，表明降压和降低心室壁应力的机制并不仅仅依赖于钠排泄。尽管在白天给药，但两治疗组夜间血压下降更明显。整个研究期间，两种药物的耐受性良好，患者体重和血清电解质稳定。

 

    Supasyndh等人的研究纳入588例65岁以上的平均坐位收缩压150~180 mm Hg的亚洲收缩期高血压患者，随机分配到沙库巴曲缬沙坦组或奥美沙坦组，主要疗效评估为第10周时收缩压的下降。结果显示，与奥美沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦组收缩压降幅更大（22.7 mm Hg vs. 16.1 mm Hg，P<0.001）。在包括平均坐位脉压和平均动态脉压在内的其他次要评估中，沙库巴曲缬沙坦组也表现更优。

 

    Ito等人对31例20岁以上的日本高血压合并中重度肾功能不全（eGFR 15~60 ml/min/1.73 m2）患者使用沙库巴曲缬沙坦的疗效和安全性进行了评估。治疗8周后，患者的平均坐位收缩压和舒张压分别下降20.5±11.3 mm Hg和8.3±6.3 mm Hg，尿白蛋白肌酐比值平均下降15.1%。血清电解质、尿素氮、肌酐和eGFR变化不明显。

 

    综上所述，多项研究一致表明，与ARB相比，沙库巴曲缬沙坦在血压控制方面更具优势，且在亚洲人群中有大量证据。荟萃分析进一步证实，与ARB相比，沙库巴曲缬沙坦可更好地控制血压。平均而言，沙库巴曲缬沙坦（最高400 mg/d）治疗组的平均收缩压额外下降5~7 mm Hg。尽管不同研究的评估方法和治疗方案有所不同，但在纳入亚洲人的试验中似乎有更显著的降压趋势。这可能反映了沙库巴曲缬沙坦能够针对亚洲人高血压的发病机制。目前仍缺乏关于亚洲人数据的荟萃分析，还需开展进一步研究。

 

 

    随着亚洲城市化进程加速，肥胖患病率急剧上升。肥胖诱导的高血压机制包括交感神经系统兴奋、RAAS激活、尿钠排泄障碍和血管内皮功能障碍。沙库巴曲缬沙坦靶向其中几种机制（图1），成为这些患者有吸引力的治疗选择。评估沙库巴曲缬沙坦治疗患者的容量状态变化，可能有助于深入了解此问题。

 

    有证据表明，肥胖和2型糖尿病可能代表了一种“尿钠排泄障碍”状态。Jordan等人的研究将92例肥胖高血压患者分配至沙库巴曲缬沙坦400 mg/d和氨氯地平10 mg/d治疗，在基线和第8周时评估胰岛素敏感性和脂肪分解。结果发现，8周后，沙库巴曲缬沙坦与胰岛素敏感性显著增加相关。对PARADIGM-HF试验中3778例糖尿病或HbA1c≥6.5%的患者事后分析发现，与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦组患者HbA1c进一步下降0.14%（95%CI：0.06~0.23，P=0.006)。

 

    大多数国际和地区高血压指南提倡早期或起始联合降压治疗，理想情况下使用单片复方制剂。沙库巴曲缬沙坦为一种新颖的双重作用的单分子化合物，也可作为一线治疗。作为一种降压药物，沙库巴曲缬沙坦的成本和有效性仍有待评估。值得注意的是，沙库巴曲的利钠和利尿作用可能与噻嗪类药物有显著重叠，目前尚无研究比较二者分别与ARB联合治疗的疗效。虽然沙库巴曲还具有扩张血管、抗心肌肥厚和抗纤维化的作用，但这些作用能否以经济有效的方式转化为噻嗪类药物以外的益处需进一步研究。

 

 

    沙库巴曲缬沙坦是一种ARNI首创新药，由于其在HFrEF方面的显著作用，在过去几年受到广泛关注。研究仔细观察了其在各类患者人群中的作用，包括高血压患者。既往研究证实了沙库巴曲缬沙坦治疗高血压的疗效和短期安全性，最长随访时间为52周。然而，高血压是一种需要治疗数十年的慢性病，沙库巴曲缬沙坦的长期安全性尚不明确，需要进一步研究和验证。

 

    沙库巴曲缬沙坦有望用于高血压患者治疗，其治疗轻中度高血压效果优于缬沙坦和奥美沙坦，对老年患者和慢性肾病患者也是安全的。它对盐敏性高血压和收缩期高血压患者尤其有效，而这两种都是亚洲高血压的典型特征。此外，沙库巴曲缬沙坦为肥胖和胰岛素抵抗提供了一种新的治疗方法，这两种疾病在亚洲的发病率都在上升。因此，沙库巴曲缬沙坦在亚洲肥胖或糖尿病患者中的应用是未来具有吸引力的一个研究课题。

 

    参考文献：Lin DS， Wang TD， Buranakitjaroen P， Chen CH， Cheng HM， Chia YC， Sukonthasarn A， Tay JC， Teo BW， Turana Y， Wang JG， Kario K; HOPE Asia Network. Angiotensin receptor neprilysin inhibitor as a novel antihypertensive drug: Evidence from Asia and around the globe. J Clin Hypertens (Greenwich). 2021 Mar; 23(3): 556-567.