PKCtheta的活化与脂肪诱导的胰岛素抵抗相关，PKCtheta基因敲除小鼠可以免受脂肪诱导的这种损害。但是，仍未知PKCtheta导致胰岛素抵抗的确切机制。为了调查PKCtheta表达上调是否与导致胰岛素抵抗，采用转PKCtheta 基因的骨骼肌C2C12细胞系，用不同浓度的胰岛素处理10分钟。结果显示，PKCtheta过表达诱导IRS-1蛋白水平下降，同时也使胰岛素诱导的p85减少，后者是IRS-1、磷酸化的蛋白激酶B（PKB）及其底物p70 和GSK3的结合蛋白。

    经过GF-109203X（一种非特异性PKC抑制剂，对PKCtheta的IC50为10 nM）预处理细胞，重新恢复胰岛素信号传导。PKCtheta被发现在肝脏中表达，用高浓度胰岛素与葡萄糖处理人肝脏肿瘤细胞（HepG2），可以导致其PKCtheta表达上调，这与IRS-1蛋白水平下降以及胰岛素抵抗的发生相关。运用RNA干扰（RNAi）技术使PKCtheta的表达下调，可以显著抑制IRS-1的降解，并增强胰岛素诱导的IRS-1的酪氨酸磷酸化，加强p85与IRS-1的联系，提高PKB的磷酸化水平。总之，通过PKCtheta的过度表达与RNAi技术下调PKCtheta表达，说明PKCtheta在胰岛素抵抗形成中起关键性作用。研究结果表明，PKCtheta不仅介导了肌肉的胰岛素抵抗，也作用于肝脏，因此可能导致整体胰岛素抵抗与糖尿病的形成。