FDA DES血栓专家组/循环系统器械专家组 2006年12月7-8日 介绍 自药物洗脱支架（DES）于2003年(CypherSirolimus-Eluting Coronary Stent)、2004年(TAXUS Express2TM Paclitaxel-Eluting Coronary Stent)在美国批准上市以来，美国药品食品监督管理局（FDA）就一直进行着严密监测。

    近期学术会议公布的研究结果显示，以下事件发生率有小幅度但较显著的增加：（1）心肌梗死或死亡（可能由支架血栓形成导致）；（2）与金属裸支架（BMS）比较，置入DES患者的非心源性死亡。FDA同时对氯吡格雷(一种与阿司匹林合用以减少/预防DES置入患者血栓发生的药物)的使用进行了评估。虽然在FDA批准和指导的最初临床试验中，氯吡格雷的疗程足够长，但对于更严重的患者，氯吡格雷最佳治疗时程尚不明确。尽管当前大多数针对DES安全性问题的研究数据已经在学术会议上公布，但同行专家的评议数据或FDA独立进行的评估数据相对较少。然而，关注DES血栓对于公众健康具有重要的意义，应保证在DES生产商、研究者、医生和FDA之间形成开放性对话。

    FDA召集了这次循环系统器械咨询专家组公开会议，努力对DES血栓的风险、发生率和发生时间进行全面评估。这次会议的目的：（1）为DES血栓发生（包括根据适应证使用DES和超过DES适应证以外的更复杂的患者）情况提供一个发布相关临床资料的平台；（2）明确DES置入患者氯吡格雷的最佳疗程。 会议分为两天：第一天讨论适应证范围内的DES使用，第二天讨论现实临床工作中更加广泛的DES使用和非批准适应证应用DES的后果。另外，两天的会议中还对双重抗血小板治疗的管理进行了讨论。 会议议程（第一天） Maisel主席于上午8:00宣布会议开始。咨询委员会负责人Geretta Wood宣读了公职人员对公众义务与其本身利益相冲突声明并进行记录。所有参会成员和咨询者都进行承诺。根据议程和专题小组成员、专家报告的经济利益，依照美国法律18 U.S.C. Section 208 (b)(3)将利益冲突弃权证书核发给Robert Harrington，JoAnne Lindenfeld，Richard Page，George Vetrovec和Clyde Yancy博士。弃权书允许这些个人参加审议。获取这些证书复印件可访问该机构网站：www.fda.gov/ohrms/dockets/default.htm或提交书面索取函至Freedom of Information Office，Room 6-30 of the Parklawn Building索取。另外，Judah Weinberger博士不再持有需利益冲突弃权书的财政利益。这份声明的复印件包含在官方记录中。

    按批准适应证使用DES（On-Label Use） 首先由FDA发言，对DES的监管历史进行了深入的阐述并对这些产品的严格回顾过程进行了讨论。由Takahiro Uchida，Andrew Farb，Andrea Holton和Hesha Duggirala代表FDA。这个深入的报告包括从病理和临床角度阐述DES的概况、提交至FDA的数据中支架血栓相关数据、近期DES试验的荟萃分析、支架血栓定义的新观点、临床广泛使用DES的概况以及关于抗血小板治疗的讨论。FDA的报告还包括FDA医疗器械不良事件报告（FDA Medical Device Adverse Event Reporting）数据和关于现有研究数据局限性的概述。 第一次开放性公众听证会于上午9:30开始，每个发言者限时10分钟。 简短的休息后，两个美国批准的DES生产商(Cordis Corporation和Boston Scientific)分别进行了30分钟的关于根据FDA核准适应证应用DES的报告。之后，进行第二次公开的公众听证会，结束后是一小时的午餐休息。 休息之后，专家组有机会针对FDA的问题发表意见。

    * 专家组基本达成共识，按FDA核准的适应证使用时，与裸金属支架比较，DES支架晚期血栓形成（置入后1年）发生率具有临床意义的数量增加。然而，超出幅度不确定，需进一步研究。 * 根据两家DES生产商的分析报告，专家组认为尽管DES置入后1年支架血栓发生率明显升高，但较之于BMS，DES相关的心肌梗死和死亡风险没有增加。可能的原因包括（1）当前已有研究的样本量较小；（2）继发于DES血栓的心肌梗死、病死率的升高可以被DES植入后支架内再狭窄和额外的血运重建导致的心肌梗死和病死率降低所抵消。 * 专家组同意，与BMS相比，DES相关的全因死亡率没有升高。需要在将来的试验中增加患者数量并进行更长时间的随访。 * 专家组一致认为这种安全性顾虑可同样适用于目前已批准的DES。 * 专家组达成共识，在批准适应证内使用DES，相对于BMS，其安全性顾虑并没有超过其益处。 * 专家组对已批准DES适应证的各种不同修改方案进行了讨论。 * 专家组达成共识，关于DES置入后抗血小板治疗时程，DES说明书应该参考ACC/AHA/SCAI PCI的临床指南。

    临床实践中的DES使用 FDA的Robert Fiorentino博士报告了该机构关于“支架血栓：更广泛使用DES的意义”的观点。他定义了DES非适应证使用（“off-label” use）议题并讨论了目前绝大多数植入DES患者现状的潜在后果，目前大多数置入DES的患者或血管的特征与支架上市准入所进行的研究中的患者和病变情况不同。 之后，是来自于Boston Scientific和Cordis Corporation的两个报告。每个公司20分钟的报告后，进行专家组提问15分钟。 接下去，Maisel主席宣布第四次公开公众听证会开始，共有6名讲者，每人讲10分钟。最后一部分的公开公众听证会以专家组20分钟的提问会议结束。Maisel主席向各位参加者致谢并于下午6:45宣布休会。
 
    会议议程（第二天） Maisel主席于上午8:00宣布会议开始，咨询委员会负责人Geretta Wood宣读了公职人员对公众义务与其本身利益相冲突声明并进行记录。

    公开公众听证会 Maisel 主席对第一天会议进行了简要的概述，接下去宣布进行当天的第一次公众听证会，并提醒参与公众提交书面评述。此次听证会主要聚焦于美国经验和就更广泛使用DES及其后果进行讨论。 之后是一小时的午餐休息。Maisel主席宣布针对临时安排的讲者的第三次公众听证会开始。每名临时讲者限时5分钟，两名讲者进行了报告。 然后，专家组给出第二轮FDA讨论意见。 * 专家组认识到，对于病情更复杂的患者置入DES后的不良事件风险预期增加。专家组普遍认为，与批准适应证使用DES相比，非适应证使用DES导致支架血栓、心肌梗死和死亡的风险升高。专家组没有发现足够的科学资料数据来界定那些患者具有高风险。 * 专家组认为，对于非适应证使用DES的患者，推荐至少使用12个月的双重抗血小板治疗。 * 专家组全体一致同意，因现有资料数据不足，对于目前已获批准各种DES在非适应证使用后果是否具有相似的问题尚不明确。 * 专家组认为，非适应证使用DES的数据有限，并建议非适应证使用DES得到的DES适应证规定不应等同于支架获得市场准入时所进行的临床试验的结果。 * 专家组呼吁进行规模更大、时间更长的上市前临床试验和进行时间更长的准入后随访研究，对支架血栓事件进行更具体的定义，更加注重对患者的监测及抗血小板治疗患者的依从性。

    适应证 CYPHER支架用于增加因原位冠状动脉的局限性、原发血管病变导致的缺血性心脏病患者的冠状动脉管腔直径，病变长度小于等于30 mm，并且参照冠状动脉直径在2.5 mm与3.5 mm之间。 TAXUSExpressTM杉醇涂层冠状动脉支架用于增加管腔直径，治疗原发病变，长度小于28 mm，冠状动脉直径在2.5~3.75 mm。

    术前及术后抗血小板治疗 根据Cypher支架和TAXUS ExpressTM支架进行的关键性临床试验显示，应在术前及术后3个月(Cypher)和6个月(TAXUS)给予氯吡格雷和噻氯匹啶。阿司匹林与氯吡格雷和噻氯匹啶联合使用，并且在此后终身服用以降低血栓形成的风险。 术后患者对抗血小板药物的依从性十分重要。过早期中断使用抗血小板药物可能导致血栓、心梗以及死亡危险增加。在冠状动脉介入术前，如果预期患者接受外科或牙科手术，应当尽早停止抗血小板治疗。介入专家以及患者本人应该仔细认真地考虑，药物洗脱支架置入及其后伴随的抗血小板治疗是否为最佳的治疗选择。在经皮冠状动脉介入治疗术后，如果患者要行外科或者牙科治疗，就应该考虑到中断抗血小板治疗的危险性，权衡利弊。 对于因明显活动性出血而需要早期中断抗血小板治疗的患者，应当密切监视心脏事件。一旦稳定，根据医师对病情的判断，应当尽早恢复患者的抗血小板治疗。