随机对照临床试验是循证医学的主要证据。大样本随机对照试验和系统评价结果被认为是效力等级最高的证据，是确定某种治疗措施是否利大于弊最可靠的“金标准”。 然而，被纳入试验研究的患者的表现与临床普通患者完全相同吗？

    在2007年1月8日出版的《内科学文献》（Archives of Internal Medicine）杂志上Dr. Philippe Gabriel Steg等发表的一项研究对这个问题进行了探讨。这项研究包括了8469例被明确诊断为ST段抬高的急性心肌梗死的患者，分为三组：正在参加随机对照试验的患者，符合试验纳入标准但是未参加试验的患者以及不符合试验纳入标准的患者。这些患者在相同的医疗单位进行治疗，随访时间也相同。但是对这三组患者随访的结果却表明他们之间发生死亡、心跳骤停和心源性休克的风险存在差异。那么在这些患者中进行的随机对照试验结果是否可以放心地推广到其他的普通患者中呢？ 敬请登陆《国际循环》网站www.icirculation.com，参与有关“随机对照试验结果是否能普遍应用于临床实践？”的论坛讨论和投票调查，与数万名专业临床医生分享您的见解。

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大规模随机对照临床试验成为“金标准”
 随机对照试验患者的代表性 
随机对照临床试验可信度的思考 
改进我们的临床试验 
参考文献 
专家点评

大规模随机对照临床试验成为“金标准”

    传统临床研究，常由一个或少数医院或医生完成，患者例数也很少。循证医学的概念提出后，越来越广泛地得到认同和接受。循证医学所主张的临床试验，则是随机对照双盲性研究，常由多个医疗中心联合进行，有时还会跨国。患者群体数为数千甚至上万，随访时间长达数年。大样本随机对照试验和系统评价结果被认为是效力等级最高的证据，是确定某种治疗措施是否利大于弊最可靠的“金标准”。自从上世纪五六十年代这种研究方法开始实施以来，多年临床研究实践证实了它的有效性和可靠性。荟萃分析(meta－analysis)是应用统计学方法，把一批类似的随机对照试验研究结果综合起来进行分析的方法。随机对照临床试验及荟萃分析的许多研究结果，对改变临床实践及指导临床研究课题的方向，具有重要的临床指导意义。

    从临床实践指南的制定到个体患者治疗方案的选择，越来越多的医生正自觉或不自觉地在临床实践中应用着循证医学理念和原则进行医疗活动。证据是循证医学的核心。临床研究者和应用者尽可能提供和使用当前最可靠的、高质量的临床研究证据。

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随机对照试验患者的代表性 

    随机对照临床试验是循证医学的主要证据。然而，被纳入试验研究的患者在研究中的表现与临床普通患者完全相同吗？在这些患者中进行的随机对照试验结果是否可以放心地推广到其他的患者中呢？ 在2007年1月8日出版的《内科学文献》（Archives of Internal Medicine）杂志上发表的一项研究对这个问题进行了探讨。

    这项研究入选了8469例明确诊断ST段抬高的急性心肌梗死的患者，分为三组：正在参加随机对照试验的患者、符合试验入选标准但是没有参加试验的患者以及不符合试验纳入标准的患者。这些患者在相同的医疗单位进行治疗，随访时间也相同。对这三组患者随访的结果却表明他们之间发生死亡、心跳骤停和心源性休克的风险存在差异，试验的参加者最低，而不符合试验入选标准的患者最高（表1 入选或符合随机试验入选标准但未参加试验的患者的病死率、心跳骤停和心源性休克的比例）。

    结果表明入选随机对照试验的患者的病死率和患病率都比未入选的患者低。这项研究的作者指出在把随机对照试验的结果应用到普通人群中时需要特别注意。 该研究还表明符合临床试验纳入标准的急性心肌梗死患者的预后明显好于不符合纳入标准的心肌梗死患者。研究者进一步指出这一结果说明，由于试验结果可能并不代表所有患者的实际情况，因此将临床试验的结果推广到所有患者人群还需谨慎。这一结果显然具有一定的合理性，随机对照临床试验通常在试验的纳入标准中对患者的年龄、是否存在心血管并发症或糖尿病以及其他重要脏器功能障碍等合并症做出规定。因此两组患者的基础情况存在不同。不符合纳入标准的心肌梗死患者可能存在高龄、合并其他疾病等影响预后的因素，其预后较差是可以理解的。只是两组患者的预后差别之大令人吃惊。该研究结果表明不符合纳入标准的心肌梗死患者的病死率以及严重并发症的发生率是试验参加者的约2倍到4倍。

    为什么会存在这种差异呢？可能存在着多方面的原因。首先参与试验的患者可能得到了比较好的医疗服务，试验中检测的治疗方法可能确实能改善患者的预后，减少发生不良事件的风险，而且参加试验的患者可能得到医生更多的关注，医生对患者的情况更为熟悉，能更及时地发现病情的变化，以及督促患者按计划接受治疗。其次，参与试验的患者对治疗措施的依从性可能更好。通常随机对照试验都有严格的治疗和随访计划，参与其中的大部分患者会自觉遵循这些计划，在改善生活方式，按时按量服药和按时随诊等方面可能有较好的依从性。再次，尽管都符合试验的纳入标准，参与和不参与试验的患者仍然可能存在一些其它的不同。

    这项研究向我们提示，也许随机对照试验得到的结果并不能完全代表这部分患者的实际情况。试验中治疗表现出的对患者的好处也许大于在临床实践中治疗措施可能给这些患者带来的益处。

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 随机对照临床试验可信度的思考 

    由上文可知，虽然随机对照试验已经成为重要的医学研究方式，但是将其作用绝对化也是不妥的。在医疗实践中，大量临床问题还没有科学答案，例如心脑血管疾病，一些可能有效的疗法目前尚无可靠的随机对照试验证据，而临床医生不可能等到有了这种证据才对患者进行诊治。此外，越来越多的学者注意到关于心脑血管疾病的临床试验的数量并不少，但有些试验质量则令人担忧。随机对照试验是产生证据的方法或工具，但使用这种工具的试验操作人员人为的因素对随机对照试验和系统评价的质量影响较大，因此并非所有结果均为可靠证据，这是这种研究方法的局限性之一。

    在几年前的一项静脉注射β受体阻滞剂研究中，欧洲二级预防研究证实英国急性心肌梗死发生后的患者很少接受静脉注射β受体阻滞剂的治疗。在欧洲11个区域超过4000例确诊为急性心肌梗死入院的患者中研究其临床处置，发现总共只有13%的患者接受静脉注射β受体阻滞剂治疗，并且这个数据在不同区域的样本中差别很大，从英国的0.5%到瑞典的54%，差别达100倍。如此大的差异在循证医学中需要特别注意，关键在于从高度选择的低危患者试验中所获得证据的可推广性。在首个最大型的国际性梗死存活研究中，仅不到1/3的冠状动脉护理病房的患者被认为符合随机入选标准，但在所有试验结果中对患者一周病死率的合并效果评估处于统计学显著性的边界，进行荟萃分析时对相关患者群体的划分也很困难。在试验中观察到的一些差异可能反映了临床医生对于已发表的静脉注射β受体阻滞剂的真实效果的理解中的巨大的差别。长期以来口服β受体阻滞剂的证据很充分并且选择患者的问题较少，在欧洲试验中采用这种治疗更为普遍，在不同区域样本的数据更为一致。这可能也导致了静脉注射β受体阻滞剂使用率的巨大差别。

    不仅仅是在心血管领域，在其他领域进行临床试验的推广过程中，人们也在思考随机试验结果的可信度问题。Mishra V.等在比较良性前列腺肥大的临床实践和随机对照研究数据时就表示，通过对经选择的患者群体进行研究发现，其严格的入选标准将会另人对在此群体得到的临床试验结果在社区群体的推广产生怀疑。他们所观察的该随机对照试验的患者都经过了特殊的入选，而不是具有下尿路症状的一般人群，因此不能计算发病率和流行性。由于随机对照试验的结果并不总是能推广到泌尿科日常实践中，通过日常实践对结果进行补充就变得很重要，同时应当对日常医学实践和随机对照试验两种研究方法学中的显著性进行正确解读。

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