自从药物洗脱支架（Drug Eluting Stent，DES）问世以来，因其显著降低再狭窄率的发生，迅速得以推广和应用。然而，2006年的巴塞罗那欧洲心脏病学学会（ESC）年会上首次对DES的长期安全性提出了质疑，在此后一年期间，大量各种不相同的研究和证据蜂拥而至，围绕着DES的争议仍然是2007年维也纳ESC年会的主题之一。DES是否会增加冠心病患者的死亡率？在急性心肌梗死中的应用是否安全？新型的药物支架将在哪些方面改进以进一步提高有效性和降低风险呢？本文将简单回顾有关DES面临的若干问题。

1． DES的安全性问题

2006年的巴塞罗那ESC年会公布了BASKET－LATE研究，首次对DES的长期安全性提出了质疑，引起了全球心血管病学界的广泛关注，学术界掀起了针对DES的长期安全性的讨论和研究高潮。在此后的一年间，有关DES的文章达近500篇之多。虽然多数研究数据有限，但仍有一些研究值得引起重视。2006年Nordman和Holmes等发表的2项荟萃研究分别得出了截然不同的结果，再次引起了人们对DES安全性的思考。前者荟萃分析了17项DES研究，研究人群数量达8221例，结果提示西罗莫司DES（SES）并不能减少总体死亡率，反而引起非心源性死亡增加。而Holmes的研究包括4项研究，研究人群1748例，结果提示与裸金属支架（BMS）相比，西罗莫司DES并未增加全因死亡率和心源性死亡率。紧接着，2007年《New England Journal of Medicine》(NEJM)杂志竟在同一期上发表有关DES安全性的4项荟萃分析研究（Spaulding C，Stone GW，Kastrati A，Mauri L），共包括15项DES相关研究，结果并未发现DES增加死亡、心肌梗死和支架血栓形成的发生率。2007年发表于NEJM的瑞典冠状动脉造影和血管成形注册研究（Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry，SCAAR）是迄今最大的关于DES的临床研究，比较了在瑞典2003～2004年，6033例接受DES和13 738例接受BMS患者的6个月至3年的随访结果，其中DES组较年轻，女性、糖尿病和多支血管病变患者较多。6个月时，DES组经多变量校正的死亡率高于BMS，从基线至3年时升高18%，从6个月至3年增加32%。该研究的发表进一步加重了医生及患者对DES安全性的忧虑。

2007年维也纳ESC年会，SCAAR研究组再次公布4年随访最新研究进展，超过35 000例患者接受1～4年的随访，结果发现，DES组在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后前6个月死亡/心肌梗死的发生率低于BMS组，经过校正后的两组4年整体死亡率没有显著性差异，整体心肌梗死发生率也没有显著性差异。在总结时，该研究负责人James教授提出，尽管支架血栓发生率以每年0.5%的比例增加，但是死亡率并没有增加，可能是由于DES组早期获益抵消了晚期血栓事件带来的死亡率的增加。此外，高压球囊后扩张、延长双重抗血小板治疗及合理选择患者，可能是导致最新结果与既往研究结果不一致的原因。

关于DES安全性的争论在近期内可能还无法得出明确的结论，还需更长时间、更大样本量的临床随机对照试验的进一步证实。SCAAR研究的结果提醒临床医生在选择DES时应充分考虑风险、获益和花费的问题，既要考虑到降低支架内再狭窄发生率，还要考虑支架内血栓形成的风险，以及患者在使用DES过程中额外的费用，包括双重抗血小板长期服用的费用及风险，应根据患者的实际情况有选择的应用DES。

2． DES在急性心肌梗死中的应用

急性心肌梗死因其特殊性，在以往的药物支架临床研究中一直被排除在外。然而前一段时间发表的3个关于西罗莫司DES在急性心肌梗死患者中应用的研究均正面证实了西罗莫司DES在其中的安全性和有效性。其中TYPHOON研究入选了715例患者（SES组356例，BMS组359例），随访1年；STRATEGY研究入选了175例患者（SES＋替罗非班组87例，BMS＋阿昔单抗组88例），随访3年；SESAMI研究入选320例随访1年。三个研究虽然设计有所不同，但结果都提示SES在急性心肌梗死中的有效性和安全性。而2007年维也纳ESC年会公布的PASSION研究对比了紫杉醇药物洗脱支架（PES）与BMS治疗急性心肌梗死的临床效果。2年的随访结果显示，相对于BMS组，PES有降低主要心脏不良事件（MACE）和靶病变血管重建(TLR)的趋势。

然而，同样是2007年维也纳ESC年会，来自GRACE研究的结果却不容乐观。在2年的随访中DES较BMS全因死亡率增加。该研究入选了14个国家94家医院的急性冠状动脉综合征患者，在对其中2298例急性ST段抬高型心肌梗死患者（DES组569例，BMS组1729例）的亚组分析中，比较BMS组和至少置入1枚DES组患者的两年生存率。两组患者在出院6个月时生存率相仿，但此后，DES组死亡率开始增加。这种趋势伴随着晚期再梗死危险性的增加，提示可能与晚期支架内血栓形成有关。虽然GRACE研究中两组患者的基线特征不一致，但在校正后两组仍有显著性差异。该研究提出在急性冠状动脉综合征患者中使用DES应谨慎。目前样本量最大的关于支架内血栓形成的研究OPTIMIST研究，入选了罗马的11家医院的110例支架内血栓形成的病例，结果显示：急诊PCI术后发生支架内血栓形成的比例为3.6%，大部分支架内血栓形成发生于支架置入术后30天或停用双重抗血小板药物15天内。

目前对于急性心肌梗死中DES的应用，尚缺乏大样本量、长期的、前瞻性的随机对照的临床研究。

3． 新型支架的开发

虽然现有的DES已取得令人振奋的降低支架内再狭窄的效果，但是紧随而来的晚期血栓形成的风险却很难令人满意。通过药物、多聚体和支架本身的改进，药物涂层支架有望取得更好的效果。

药物的改进，通过采用西罗莫司或紫杉醇的衍生物，企图寻找一种更有效抑制平滑肌增生，而对内皮覆盖影响小的药物，达到有效降低支架内再狭窄，而晚期血栓形成风险降低的效果。ENDEAVOR I、II研究和SPIRIT I-Ⅲ研究已经初步证实这些支架的有效性和安全性。

生物可吸收支架包括多聚体可吸收和支架基质可吸收两种类型。这两种支架均能被机体安全吸收，而对周围组织没有影响。并且如果支架设计上具有的药物储存槽，如COSTAR支架，可由单向药物洗脱转变双向药物洗脱，由一种药物发展为两种或两种以上的药物洗脱。作为载体的多聚体从不可降解发展为可吸收，并从支架表面转移入药物储存槽中，从而在最大程度上保持了支架表面的光滑度，提高了支架的生物相容性。早前的临床研究结果显示此类支架在预防术后再狭窄方面的效果与第一代药物支架相近，同时支架血栓事件的发生率要低于第一代药物支架。另一种多聚体可吸收支架是LUCChopin2支架（紫杉醇洗脱的多聚物涂层生物可吸收支架）。在2007ESC会议上，来自波兰的研究小组报告了115例置入LUCChopin2支架的患者其9个月的血管造影随访结果和12个月临床随访结果。在30~365天的随访期间未发生晚期支架血栓事件。而在PROGRESS研究中，Wksman教授及其同事采用可降解支架，他们在61例患者置入了含有镁离子的合金做成的可吸收金属支架（Absorbable Metallic Stent，AMS）。所有患者均接受了12个月的临床和造影随访，其中9例患者随访28个月。研究人员发现支架确实可完全降解，而且血管通畅可维持较长一段时间。而支架一旦完全降解，置入支架的血管节段可出现不同程度的血管功能反应性回缩，这提示动脉可重新恢复部分收缩和舒张功能。而较早公布的ABSORB研究采用的是依维莫司洗脱的生物可吸收支架（Bioabsorbable Everolimus-Eluting Coronary Stent System， BVS EECSS）。在早期的少数病例研究中也得出类似的结论。然而，这些研究目前尚处于探索阶段，要真正推广应用，尚需更大样本、更长时间的临床随机对照试验的证实。

此外，促进药物支架术后内皮化也是新型药物支架开发的一个方向。GenousTM内皮祖细胞（EPCs）捕获支架的表面具有抗体（CD34+）涂层，可以吸引EPCs在此分化为有功能的内皮组织，因此这种方法可能有助于加速血管的修复过程，从而减少支架内再狭窄并预防支架相关血栓的形成。在一项单中心研究中，共87例冠状动脉狭窄的患者接受了此支架治疗，术后6个月的随访结果显示：无1例死亡，仅1例在住院期间由于边支血管闭塞而出现心肌梗死，3例随访期间接受TVR治疗，初步研究的结果令人满意。虽然这只是一项前期研究，但为我们解决药物支架置入后的血管内皮化延迟问题的提供了新的思路。

  4.  结语

可以预见，围绕着DES的争论将还会持续一段时间。目前的现有数据尚不足以对DES的安全性下一个明确的结论，临床介入心血管病医生不应全部否定DES，但在选择DES时应尽谨慎，在充分考虑风险、获益和费用后再做决定。尤其在急性心肌梗死患者中，目前尚缺乏大样本量、长期的随机对照临床研究的证实，选择DES时更应慎重。相信在不久的将来，新型支架的研制和开发可更好的解决晚期血栓形成的问题。