费城儿童医院和蒙特利尔麦吉尔大学的儿科研究者们发现了一种增加儿童罹患1型糖尿病（以前称为儿童糖尿病）危险的基因异构型。当研究者们进一步精确定位何为导致糖尿病的基因时，将他们的目光放在了为糖尿病设计更好的治疗和预防措施而提供的科学基础上。1型糖尿病患者的免疫系统破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞，使患者依赖于频繁注射胰岛素才能控制机体血糖，本研究在以前发现的4个1型糖尿病基因的基础上增加了一个新的基因和一些新的知识。随着项目的进展，研究小组期望能够发现在疾病过程中相互作用的额外基因（可能15~20个）。这一研究发表在《Nature》杂志的一项在线进展中。

“我们目前所掌握的基因分型技术革命性地改变了我们提出和解答问题的方式，”研究的领导者Hakon Hakonarson（M.D.， Ph.D.，费城儿童医院应用基因组学中心主任）表示：“与以前非常有限且大多处理相对罕见的基因异构型的技术不同，现在我们能够探知在大量人群中重要的常见基因异构型，并且开始了解多个基因在复杂疾病如糖尿病中如何相互作用。”在研究的发现阶段，研究者检查了1046例罹患1型糖尿病的儿童的基因组。这些DNA样本来自于在费城和4个加拿大城市的儿科糖尿病门诊随诊的患者。研究者比较了563例1型糖尿病患者和1146例配对对照样本的基因组。所得数据与另一独立的分析所得结果相结合，此分析研究了483个家系，同时检测了患儿及其父母的基因组。研究者们确认了之前发现的4个基因位点与1型糖尿病的发病有关，同时在16号染色体上发现了1个新的1型糖尿病基因位点，占据这一位点的基因被命名为KIAA0350。研究小组随后在另一独立的队列分析中重复了这一发现，该研究涉及1型糖尿病基因库中的1333例欧洲血统的欧洲、北美洲和澳洲患儿，以及另外390个加拿大1型糖尿病患儿的家系。

Constantin Polychronakos（M.D.，麦吉尔大学儿童内分泌学科主任及文章的资深作者）认为加深对1型糖尿病易感基因的认识，可以在今后使临床医生能够筛查新生儿并对高危者进行预测。目前研究所涉及的基因KIAA0350，被认为几乎仅在免疫细胞中活动。尽管科学家们至今仍不了解这一基因编码的蛋白的确切功能，其他研究已经预测其可能产生一种叫做C型凝集素（C-type lectin）的蛋白，位于免疫细胞的表面并与体内的糖类基团结合。 “KIAA0350的作用尚需进一步研究，” Hakonarson说，“然而，一种特殊类型的细胞即NK细胞大量表达这一基因，尽管根据基因异构型的不同其表达水平不同。我们假设，KIAA0350的一种特殊突变可能影响该蛋白与糖类的结合，从而引发自身免疫反应激活这些NK细胞，造成他们攻击并破坏胰岛细胞，导致1型糖尿病的发生。某种特殊形式的基因可保护机体避免这种不当的自身免疫反应，而另一种不同形式的基因则使自身免疫反应更易发生”。

尽管仍有许多研究工作有待进行，但对于疾病进程的更好理解可能会指导医生发现新的或更完善的治疗方法。“如果我们知道造成1型糖尿病发生的基因通路，我们希望能够通过靶向药物或细胞疗法更早地进行干预，预防疾病发生” Polychronakos说。目前的研究采用了一种叫做全基因组关联分析（genome-wide association）的技术，可以通过高度自动化的分析设备对每个患者的DNA快速扫描超过五十万个的基因标记。儿童医院应用基因组学中心正在进行这项技术。中心的工具可以分析出患者的基因型——变异基因以特有的方式存在于个体的30 000个基因中。该中心建于2006年夏天，承担了世界最大的基因分型计划之一，并且是致力于儿童疾病基因分析最大的中心。

“在这一研究中，我们中心发表了第一个与复杂儿童疾病相关的基因，但我们仍有很多项目在进行，很多文章等待发表，” Hakonarson说，“我们中心的目标是发现主要的致病的基因异构型以及影响复杂儿科疾病的基因，从而提供一个基于生物学基础的科学根据，使这些发现可以转化成为有效的治疗方法。” 在其目前的研究计划中，中心的研究员们正将焦点放在发现与儿童哮喘、过敏、肥胖、注意力缺陷多动症、孤独症、炎性肠病、高血压、幼年类风湿关节炎及儿童癌症神经母细胞瘤相关的基因上。中心最近向一个企业承办的数据库提供了4000份DNA样本，作为免费的对照样本库供研究者们寻找疾病的基因异构型。

Nature. 2007;448(7153):591-594.