背景和目的：脂肪酸的过度慢性摄取和甘油三酯的积聚被认为是β细胞衰竭的分子机制之一，被称为"脂毒性"。然而，内源性脂肪酸合成对β细胞脂毒性的作用尚未完全明确。甾醇调控的元素结合蛋白(SREBP)-1c是一种控制肝脏脂肪形成的转录因子，被营养状态高度调节，并被多不饱和脂肪酸如二十碳五烯酸（EPA）抑制。对β细胞特异性转基因小鼠进行研究，证明核SREBP-1c的过度表达会引起胰岛素分泌受损和葡萄糖耐量减低。本研究探讨了软脂酸盐（PA）和EPA在小鼠胰岛素分泌中的作用，及SREBP-1c对其的影响。

材料和方法：从C57BL/6小鼠或SREBP-1裸鼠分离胰岛，用PA或PA加EPA培养。之后，用细胞内胰岛素含量评估葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）或钾刺激的胰岛素分泌（KSIS）。分别用实时PCR和免疫印迹分析mRNA和蛋白水平，确定各种相关基因的表达。从对照组、饲料富含PA小鼠、PA加EPA饲料喂养小鼠和糖尿病KK小鼠（用或不用EPA饲养）中分离胰岛，并比较这些胰岛的GSIS和KSIS。

结果：从PA培养的C57BL/6小鼠中分离的胰岛均抑制GSIS和KSIS，呈剂量依赖性，加用EPA后两者均能恢复，同时出现PA活化、EPA抑制SREBP-1c的mRNA和核蛋白、SREBP-1c靶基因（如IRS-2和granuphilin）的逆转。相反的，GSIS和KSIS的PA抑制作用在SREBP-1-裸鼠被完全消除。由于Akt的腺病毒组成性活化缓解了PA的胰岛素分泌抑制作用，IRS-2/Akt途径的抑制可能是SREBP-1c介导的胰岛素分泌缺陷的下游机制之一。正如敲除实验已证实的，尽管不依赖于SREBP-1c，解耦联蛋白2在PA脂毒性中也起了决定性作用。在饮食预处理的C57BL/6小鼠胰岛中也观察到了PA-EPA对胰岛素分泌的相似调节作用。对KK-Ay小鼠给予EPA，胰岛素分泌有所改善。

结论：EPA通过抑制SREBP-1c避免了PA介导的胰岛素分泌缺陷，提示针对脂毒性在糖尿病治疗中的潜力。

（杜瑞琴 翻译  李宏亮 审校）