第三军医大学新桥医院全军心血管病研究所 宋明宝 黄岚

在当今社会，冠心病是威胁人类健康的主要原因之一，其发病率逐年升高。稳定性心绞痛是冠心病的主要表现之一。心绞痛是由于暂时性心肌缺血引起的以胸痛为主要特征的临床综合症，通常见于冠状动脉至少一支主要分支管腔直径狭窄≥50%的患者，当体力活动或精神应激时，冠状动脉血流不能满足心肌代谢的需要，导致心肌缺血，诱发心绞痛发作，休息或含服硝酸甘油可缓解。慢性稳定性心绞痛是指心绞痛发作的程度、频度、性质及诱发因素在数周内没有显著变化的患者。在美国，近1580万冠心病患者中有890万为稳定性心绞痛。在我国，仅北京地区平均每年急性猝死的发生率就增加2.3％，其中慢性稳定心绞痛是最常见的原因。因此，治疗慢性稳定性心绞痛病人是临床医生每天面临的一个挑战。

药物治疗的最新进展

慢性稳定性心绞痛治疗的目标是1）防止心肌梗死、死亡、心力衰竭、中风等继发于冠心病并发症的发生；2)缓解症状、改善患者生活质量。美国AHA/ACC慢性稳定性心绞痛治疗指南中将治疗目标定为：完全或接近完全的消除心绞痛症状，使病人能够恢复到正常活动（CCSCⅠ）。治疗慢性稳定性心绞痛的药物主要包括抗血小板药物、ACEI类药物、硝酸酯类、抗缺血药物等。

（一）抗血小板药物

抗血小板药物通过预防冠状动脉血栓形成来减少心肌梗死和死亡等心血管终点事件的发生，目前已成为冠心病的标准治疗方案。尽管不断有新的口服抗血小板药物问世，但阿司匹林仍然是抗血小板药物的基石。大量循证医学证据表明，小剂量阿司匹林（75–150 mg/d）在慢性稳定性心绞痛患者可降低MI、脑卒中和心血管病性死亡的危险。在研究高剂量阿司匹林疗效的临床试验中发现高剂量阿司匹林未能增加疗效，但其不良反应发生率却随剂量增加而增加。在对阿司匹林过敏或不耐受的患者中，可用氯吡格雷替代以预防冠心病患者发生心肌梗死或死亡。尽管在CAPRIE试验中，氯吡格雷显著降低动脉粥样硬化性血管疾病中发生中风、心肌梗死或血管性死亡的风险，但与阿司匹林相比两种药物在一级终点事件的绝对差别非常小。从综合费用来衡量，氯吡格雷在冠心病患者中应用仍然被认为是二线药物。氯吡格雷的推荐剂量是75 mg/d。由于阿司匹林与氯吡格雷抗血小板的作用机制不同，因此，有人提出两者联合应用在减少慢性心绞痛患者一级终点事件方面优于单用一种药物，这个观点并在CHARISMA试验中得到证实。

（二）ACEI类药物

ACEI类药物最初主要是用来治疗高血压和心力衰竭。由于在研究ACEI的早期心力衰竭试验中观察到ACEI能够减少心肌梗死和死亡，从而促使人们开展了使用ACEI作为无心力衰竭的冠心病患者中作为二级预防治疗的研究。HOPE试验是一个里程碑，它证明了在左室功能正常的冠心病患者中服用雷米普利10mg/d能显著减少患者发生死亡、心肌梗死及中风的危险。HOPE试验也使ACEI成为冠心病治疗的标准方案。接下来的EUROPA也得到与HOPE试验一致的结论。但在PEACE试验中并未发现ACEI的益处。一个可能的原因是PEACE试验中ACEI药物的剂量可能偏低；另一原因可能是PEACE试验入选病人多是低危患者。尽管目前还没有评价血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBS）在左室功能正常的冠心病患者中的作用，但对于不能耐受ACEI的患者来说，ARBS可能是一个合理的选择。

（三）抗缺血药物

1、β受体阻滞剂

β受体阻滞剂能有效的控制心绞痛，它通过减慢心率、降低血压及心肌收缩来减少心肌需氧量，同时通过延长心室舒张充盈期增加冠脉血流来增加氧供应。在ASIST试验中， 阿替洛尔(100 mg/day)治疗4周能显著降低日常活动下心绞痛发作次数及持续时间。在小样本试验中，美托洛尔（200mg/d）或卡维地洛（25mg bid）也有相似的效果。β受体阻滞剂能够延长不稳定性心绞痛、MI及接受PCI治疗的非ST抬高性心肌梗死患者的存活，这种益处也可延伸至稳定性心绞痛患者，但心绞痛改善与预后的关系仍不清楚。

2、钙通道阻断剂

钙通道阻断剂能够松弛身体及冠脉血管床的平滑肌使血管扩张、增加冠脉血流并降低后负荷以降低心肌需氧量。钙通道阻断剂，特别是非二氢吡啶类钙拮抗剂、地尔硫卓及维拉帕米具有负性肌力作用并能减慢心率从而进一步减少心肌工作负荷。虽然其抗心绞痛的作用同样毋庸置疑，但1995年Furberg等人在Circulation上发表的一篇关于短效钙离子拮抗剂(CCB)临床研究荟萃分析结果，一时间让心内科医师对CCB避而远之。也正是在这种背景下，一项有关硝苯地平控释片治疗慢性稳定性冠心病患者的大型临床试验——ACTION试验的启动，开始了“洗清”CCB“不白之冤”的历程。近年来，在对硝苯地平治疗慢性稳定性心绞痛方面又有了最新的认识。  ACTION试验是一项多中心、安慰剂对照随机双盲临床试验，它是迄今为止在稳定性心绞痛患者中进行的规模最大的抗心绞痛药物临床研究。ACTION试验结果对临床具有重要的参考价值，其原因之一在于它的入选标准，由于入选标准中要求患者心脏射血分数(EF)>40%，且基线分析表明，患者的平均血压为137/80 mmHg，因此研究选取的是临床上最常见的心功能正常的稳定性心绞痛患者，因此数据更具代表性。该类患者的心血管危险程度较高，入选患者中约50%有心肌梗死病史，约20%的患者曾接受冠脉搭桥术(CABG)或经皮冠脉成形术(PCI)，运动试验阳性的患者占总受试患者的16%~17%。且在这群患者中，93%有心绞痛发作，这意味着患者的冠状动脉病变已经进展到较为严重的程度，处于冠脉粥样硬化病变的末期，心肌供血在某些情况下是不足的。综上所述，ACTION试验入组患者的整体危险程度要高于HOPE、EUROPA、CAMELOT和PEACE试验。ACTION试验设立了两个一级终点:有效性终点和安全性终点。研究结果表明，硝苯地平控释片不会增加冠心病患者一级安全性终点事件的发生率(P=0.86)，并且对全体入组患者一级有效性终点事件的发生率没有影响。但硝苯地平控释片组患者的二级有效性终点仍显著降低了11%(P=0.0012，)，这使我们充分认识到硝苯地平控释片对冠心病的治疗作用。2005年公布的ACTION高血压亚组(占52%)分析结果显示，对伴有高血压的稳定性心绞痛患者，硝苯地平控释片可使一级终点事件(包括全因死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、新发心衰、致残性脑卒中及外周血管重建术)的发生率显著降低达13%(RR=0.87，P=0.015)。这表明硝苯地平控释片治疗伴高血压的稳定性心绞痛时能够给患者带来进一步的临床益处，硝苯地平控释片对冠心病稳定性心绞痛治疗的安全性和有效性不容置疑。

3、他汀类药物

降脂治疗减少不稳定心肌缺血发作频率及持续时间，但对于稳定性心绞痛患者，尤其活动诱发的心肌缺血效果则较差。但他汀类药物在控制危险因素中具有重要作用，因此也是慢性稳定性心绞痛治疗的标准方案。血管基础研究随机研究了300例冠心病患者，这些患者空腹胆固醇为180–250 mg/dl且动态心电图及运动试验证实存在心肌缺血，在给予阿托伐他汀治疗一年后，LDL降至<80 mg/dl，而对照组采用饮食调整必要时加洛伐他汀，使LDL<130 mg/dl。在缺血评价前至少48h停止服用抗心绞痛药物以评价降脂药本身对缺血的影响。结果发现，在服药6月和1年内所有病人的心绞痛症状及硝酸甘油消耗量均显著降低。在每组病人中，部位不确定的心肌缺血发作次数及其持续时间均显著降低。但运动参数改变不明显，并且耐受运动的时间在6月及1年期无变化。

（四）新药物

近年来新的抗心绞痛药物不断出现，为慢性稳定性心绞痛的治疗提供了新的选择。

1、 雷诺嗪（Ranolazine）于2006年由美国FDA批准用于稳定性心绞痛，其能产生显著的抗心绞痛作用，且对血压及心率没有明显影响。当病人接受常规药物治疗，但心绞痛症状仍持续发作时或病人不能耐受心率缓慢或低血压时，雷诺嗪是理想的选择

2、 尼可地尔 能够降低心绞痛患者发生主要冠脉事件的几率（如死亡、非致死性心梗等）及计划外的住院。该药物具有双重作用，一方面与硝酸酯类药物相似，能够增加细胞内cAMP产生，从而使外周及冠脉血管扩张；另一方面，它能激活ATP依赖的钾通道而使心肌处于预适应状态以免受心肌缺血损伤。

3、 伊伐布雷定 一种新的抗心绞痛药物，它通过特异性抑制窦房结细胞的If起搏电流来降低心率，其作用高度特异性，对血压及心肌收缩没有影响。在稳定性心绞痛患者中进行的双盲对照试验，发现服用12周后的各种剂量疗效并不比阿替洛尔差。

介入治疗

PCI已经成为冠心病治疗的重要手段，其优势在不稳定性心绞痛及心肌梗死中已经得到证实。但在慢性稳定性心绞痛中的作用目前仍存在争议。

AVERT试验是评价强化降脂治疗对单支或多支血管病变低风险冠心病患者缺血事件的影响的临床试验。该试验入选了341例单支或双支且血管狭窄超过50%的病人，并伴有高LDL胆固醇、LVEF > 40%且活动平板试验阴性。随机给予高剂量阿托伐他汀+常规药物治疗和血管成形术+常规药物（包括降脂药物）治疗。一级终点为发生缺血事件（包括死亡、非致死性心梗、脑血管意外、CABG、血管成形术及因心绞痛症状恶化而住院治疗），二级终点为发生第一次心肌缺血事件的时间。结果显示强化治疗组缺血事件发生率低于再血管化治疗组，并且二级终点的出现事件晚于再血管化治疗。在药物保守治疗与PCI治疗的荟萃分析中，研究了多个临床试验的2950例冠心病患者，比较接受药物保守治疗或PCI治疗的疗效。一级终点:死亡、心源性死亡或非致死性心梗， <