目前糖尿病是世界范围内的流行疾病，发病率逐年升高。由于具有发生动脉粥样硬化和血栓性血管事件的高危风险，糖尿病患者实际上多死于心脑血管疾病。美国新奥尔良AHA 2008年会上日本Hisao Ogawa教授汇报的JPAD（Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis withAspirin for Diabetes Trial）结果显示，小剂量阿司匹林一级预防能够显著降低2型糖尿病患者致死性心脑血管事件风险，而出血性事件无显著增加。

 

JPAD研究：阿司匹林降低糖尿病患者致死性心脑血管事件风险
Hisao Ogawa，Kumamoto University，Japan

    JPAD是一项PROBE (prospective randomized open， blinded end-point，前瞻性随机开放盲终点)设计的多中心研究，应用的阿司匹林剂量为81或100 mg，后者是肠溶制剂。主要目的在于对比研究阿司匹林对动脉粥样硬化性事件的影响，这包括心血管事件、脑血管事件和主动脉和外周血管事件等，同时分析了出血性事件。JPAD是全球第一项针对小剂量阿司匹林一级预防2型糖尿病患者血栓性事件的随机临床对照研究，也是第一个专注于亚洲人群的阿司匹林一级预防研究。由日本Kumamoto大学资助完成，主要研究者（PI）分别为Hisao Ogawa和日本Nara医科大学的Yoshihiko Saito。

■ 背景
    2型糖尿病患者心血管事件增加了2~4倍，AHA、美国糖尿病协会（ADA）等的众多指南均推荐阿司匹林用于其一级预防。虽然以往的一级预防试验均包括糖尿病亚组，但这些有限的数据仅分析了欧洲和北美的人群，日本及其他亚洲地区国家并无任何资料。

■ 设计
    JPAD为PROBE设计的试验，患者随机分为小剂量阿司匹林（81/100 mg/d）组和对照组。研究进行时间为2002年12月~2005年5月，随访至2008年4月。纳入标准为30~85岁的2型糖尿病患者；排除标准包括冠状动脉、脑血管或其他动脉粥样硬化疾病，心房颤动，严重胃溃疡或十二指肠溃疡，以及应用抗血小板或抗凝药物。

■ 终点
主要终点
    任何动脉粥样硬化事件，即复合终点：猝死，冠状动脉、脑血管和主动脉源性的死亡，非致死性急性心肌梗死（AMI），不稳定性心绞痛，新发劳力型心绞痛，非致死性缺血性和出血性卒中，短暂性脑缺血发作（TIA），或非致死性主动脉和外周血管疾病（动脉粥样硬化闭塞，主动脉夹层，肠系膜动脉血栓）。

次级终点
    任一主要终点，主要终点的复合事件，全因死亡。

不良反应
    胃肠道事件和出血事件（不包括出血性卒中）。

■ 流程
    共入组来自日本163个医学中心的2539例患者，随机分为阿司匹林组（n=1262）和对照组（n=1277），最终两组分别有97和96例患者失访，提示在耐受性方面两组无差异（图1）。

■ 结果
基线特征
    阿司匹林组和对照组在年龄、性别比例、吸烟史、体重指数（BMI）等方面的特征类似，并且，两组患者中高血压、血脂异常、糖尿病患病时长、收缩压和舒张压等疾病情况同样无统计学差异。

终点事件
    在全部的动脉粥样硬化事件发生率方面，小剂量阿司匹林组相比对照组确有降低的趋势（HR=0.80，95%CI：0.58~1.10，P=0.16）。并且，阿司匹林显著降低2型糖尿病患者首次致死性冠心病和脑血管事件风险（HR=0.10，95%CI：0.01~0.79；P=0.0037）（图2）。 近20年众多循证医学证据已经证实了阿司匹林作为一级预防心脑血管疾病具有确切的疗效。JPAD作为首个针对糖尿病患者进行的阿司匹林一级预防试验，结果发现阿司匹林显著降低致死性心脑血管事件风险。 鉴于75%以上的糖尿病患者最终死于心脑血管事件，JPAD研究结果的公布，意义尤为重大。

亚组分析
    亚组分析显示对于65岁以上糖尿病患者，小剂量阿司匹林组相比对照组其总体事件显著降低达32%（HR=0.68，95% CI：0.46~0.99；P=0.047）。随着生活和医疗水平的提高，日本以及其他很多国家均已迈入老龄社会，临床上高龄患者越来越常见。同时，高龄患者由于其伴发的心脑血管疾病比年龄较低的患者更为常见，如何预防和治疗将比以往更为棘手，小剂量阿司匹林在65岁以上患者中应用的显著获益，为此带来一线曙光。

不良反应
    安全性终点显示，在严重胃肠道出血与出血性卒中的复合终点上阿司匹林组和对照组无显著差异。
既往欧美一级预防研究的荟萃分析显示小剂量阿司匹林不增加严重出血发生率，而JPAD研究结果提供了基于亚洲人群的安全性资料，显示了小剂量阿司匹林在亚洲人群中同样具有良好的安全性。阿司匹林的主要不良反应（胃肠道出血）呈剂量依赖性，而一级预防中应用的为小剂量阿司匹林（75~150 mg），ATC荟萃分析显示应用在此范围的阿司匹林，可以获得相对最佳的疗效和耐受性。此外，JPAD研究应用的阿司匹林是精确肠溶剂型，能够进一步降低出血事件风险。因此，如果能够规范剂量和剂型，阿司匹林在一级预防方面获益将远大于风险。

■ 小结
    ● 小剂量阿司匹林能够显著降低糖尿病患者首次致死性冠心病和脑血管事件的风险。对于65岁及以上的糖尿病患者，阿司匹林能显著降低所有动脉粥样硬化事件的风险。
    ● 在研究进行过程中，患者耐受性良好；并且结果显示，小剂量阿司匹林组与对照组相比，在严重的消化道出血和出血性卒中的复合终点上，两组无显著差异，显示小剂量阿司匹林具有良好的安全性。
    ● 以往研究发现与欧美等地区人群相比，日本等亚洲地区人群发生出血性卒中事件更为常见，但JPAD研究显示小剂量阿司匹林并不会增加亚洲人群出血性卒中风险。

■ 结论
    小剂量阿司匹林可显著降低糖尿病患者首次致死性冠心病和致死性脑血管事件的风险，同时提示高龄糖尿病患者获益更为显著。因此，JPAD结果提示糖尿病患者使用阿司匹林一级预防心脑血管死亡是安全有效的，进一步夯实了阿司匹林在糖尿病一级预防中的地位。

PI的评论
    JPAD研究进一步证实了小剂量阿司匹林在心脑血管事件一级预防中的益处，其显著降低2型糖尿病患者首次致死性冠状动脉和脑血管事件风险的研究结果令人鼓舞。特别是该研究是首项针对亚洲人群进行的最大规模的临床试验，意义重大。
小剂量阿司匹林组的动脉粥样硬化事件较安慰剂组降低高达20%，虽未能达到显著性差异，但其原因可能与本组患者事件发生率较低有关——最终事件发生率只有试验设计时预测的1/3。对于一级预防试验而言，得出有统计学差异结果所需的样本例数通常较大，期待更多研究理清困惑。

评述
    AHA大会联合主席Marian C.Limacher教授指出，就目前治疗药物综合来看，包括他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂，小剂量阿司匹林的获益是最显著的。他回顾以往荟萃分析，强调阿司匹林在心脑血管事件一级预防中具有确切疗效，男性可以显著降低心肌梗死风险，女性可以降低脑卒中风险（图4）。
最后，他总结道，“JPAD研究将改变我们的临床实践，特别是对于65岁以上的患者而言；今后的指南也应参考JPAD的结果而制定”。此外，JAMA杂志网络版同期配发的评论文章中，意大利Nicolucci教授也肯定了阿司匹林一级预防的疗效。与此同时，他期待正在进行的规模更大的阿司匹林一级预防研究ASCEND和ACCEPT-D（预期入组超过15 000例受试者）能给大家带来更多的证据。考虑到一级预防研究需要巨大的花费和大量患者的参与，Nicolucci教授同时呼吁政府和学术机构加强对该领域的研究投入。